《自然》：決定癌癥命運的細胞找到了！腫瘤惡化、耐藥都少不了它

癌癥為何能不斷演變，在治療壓力下存活并卷土重來？這個腫瘤領域的核心難題，答案或許并不在于腫瘤中的大多數細胞——真正決定癌癥命運的，可能只是其中極少數具有特殊能力的細胞。

近日，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究團隊在《自然》雜志上發表了一項突破性研究。他們發現，一類處于“高度可塑性細胞狀態”（high-plasticity cell state，HPCS）的細胞，是驅動肺腺癌從發生、進展到產生治療耐藥性的關鍵。這項發現不僅刷新了我們對癌癥演化機制的理解，還指明了潛在的治療新方向。

細胞可塑性，指的是細胞在不同身份和功能狀態之間切換的能力。對于癌細胞來說，這種能力意味著它們可以變得更善于增殖、適應惡劣環境，并躲過藥物的追殺。

科學家們長期懷疑，癌細胞的可塑性可能集中于特定亞群，但由于缺乏合適的實驗體系，這些細胞始終難以被直接研究。在最新論文中，研究團隊選擇了肺腺癌這一常見且易耐藥的實體瘤進行研究，建立了能夠在體內識別、追蹤并清除可塑性細胞的小鼠模型。

圖片來源：123RF

研究團隊發現，肺腺癌中存在一種“高度可塑性”的癌細胞。正是這類擁有強大狀態轉換能力的細胞，在腫瘤發生、進展以及治療應答中發揮了核心作用。

實驗證明，這群細胞是腫瘤惡化和耐藥的“必經之路”。它們的激活與否，直接決定了病變是否會進一步演化為侵襲性癌癥。當研究人員在腫瘤早期階段選擇性地清除了這些可塑性細胞，原本存在的突變細胞將難以繼續發展，良性病變也無法邁出向惡性轉化的關鍵一步。

而在已經形成的腫瘤中，高度可塑性細胞同樣發揮著不可替代的作用。這些細胞后代的生長能力明顯高于腫瘤中其他細胞狀態。當研究人員在既有腫瘤中清除這些可塑性細胞，腫瘤負荷將大幅下降。

研究還揭示了這些可塑性細胞與治療耐藥性之間的聯系。當腫瘤受到化療或KRAS靶向治療等壓力時，這些細胞能夠迅速轉化為對藥物耐受的狀態，從而在治療中存活下來，成為日后復發和轉移的“火種”。相反，一旦這些細胞被清除，腫瘤獲得耐藥性的能力明顯受限。

▲高度可塑性細胞驅動腫瘤生長（圖片來源：參考資料[1]）

這群細胞為何如此關鍵？研究人員給出了一個形象的比喻：它們類似于被癌細胞“劫持”的“超級干細胞”。當健康組織受到損傷時，機體會啟動一個臨時性的再生程序，讓局部細胞進入一種高度靈活的狀態，以便快速修復傷口。這項研究發現，癌細胞正是盜用了這套本該用于正途的“損傷修復程序”。感受到特定信號時，這種細胞狀態被激活，使得癌細胞獲得在不利環境中生存和演化的能力。在肺腺癌的案例中，這一狀態讓腫瘤完成了從異常增生到良性腺瘤，再到最終的惡性腺癌的轉變。

這一機制的發現，也為癌癥治療指明了新的方向。研究團隊找出了這類可塑性細胞的潛在弱點——一種名為uPAR的細胞表面蛋白。在小鼠實驗中，利用能識別uPAR的CAR-T細胞可以高效清除這些高度可塑性細胞，并引發強烈的抗腫瘤反應。這為開發靶向該細胞狀態的特異性療法奠定了基礎。

研究指出，類似的“高度可塑性細胞狀態”不僅出現在肺腺癌中，也廣泛存在于其他多種組織的再生上皮以及不同類型的癌瘤里。因此，劫持組織的再生修復程序，可能是許多上皮來源癌癥共同的策略。通過聚焦于這個驅動癌癥演化的普適性“核心引擎”，未來或許能設計出更有效的抗癌療法。

參考資料：

[1] Chan, J.E., Pan, CH., Rub, J. et al. Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09985-x

[2] Small number of ‘highly plastic’ cancer cells drive disease progression and treatment resistance. Retrieved on Jan. 23rd from https://www.eurekalert.org/news-releases/1113504

歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。