HIV疫苗重大突破，MIT新技術讓保護性抗體產(chǎn)量提升8倍

（來源：麻省理工科技評論）

免疫治療與疫苗研究領域一直以來的目標，是誘導人體產(chǎn)生能夠中和 HIV、流感等致命病毒的抗體。其中，“廣譜中和抗體” 備受關注，這類抗體理論上能夠清除 HIV 等病毒的多種毒株，而 HIV 這類病毒會通過快速變異躲避人體免疫系統(tǒng)的攻擊。

麻省理工學院與斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的研究人員現(xiàn)已研發(fā)出一種疫苗，該疫苗能夠大量增殖稀有前體 B 細胞，這類細胞可進一步分化產(chǎn)生廣譜中和抗體。增殖這類細胞是研發(fā)有效 HIV 疫苗的首要步驟。

該疫苗設計以 DNA 而非蛋白質(zhì)作為支架，構(gòu)建病毒樣顆粒，顆粒表面展示大量經(jīng)人工改造的 HIV 免疫原 eOD-GT8，這種免疫原由斯克里普斯研究所研發(fā)。在人源化小鼠模型實驗中，與一種已在人體臨床試驗中表現(xiàn)出顯著效果的蛋白質(zhì)病毒樣顆粒疫苗相比，該疫苗誘導產(chǎn)生的前體 B 細胞數(shù)量大幅增加。

臨床前研究顯示，這款 DNA 病毒樣顆粒疫苗誘導產(chǎn)生的目標 B 細胞數(shù)量，是那款已證實高效的臨床用蛋白質(zhì)疫苗的八倍。

麻省理工學院生物工程學教授、麻省理工學院-哈佛大學布羅德研究所副研究員馬克?巴特（Mark Bathe）表示：“斯克里普斯研究所那款病毒樣顆粒疫苗本就表現(xiàn)出色，而這款 DNA 病毒樣顆粒疫苗的效果更勝一籌，這讓我們都十分意外。這些早期臨床前研究結(jié)果表明，這種全新的首創(chuàng)病毒樣顆粒疫苗具有突破性潛力，有望改變我們對多種適應癥主動免疫治療及疫苗設計的現(xiàn)有認知。”

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種 DNA 支架在結(jié)合人工改造的 HIV 抗原時，不會引發(fā)免疫反應。這意味著在需要加強免疫策略的情況下，如針對 HIV 這類難治疾病，該 DNA 病毒樣顆粒可用于遞送多種抗原。

斯克里普斯研究所免疫學與微生物學教授、霍華德?休斯醫(yī)學研究所研究員達雷爾?歐文（Darrell Irvine）表示：“這款 DNA 病毒樣顆粒讓我們首次得以驗證，靶向病毒樣顆粒本身的 B 細胞是否會抑制目標 B 細胞反應的產(chǎn)生，這是疫苗免疫學領域長期存在的一個疑問。”

巴特與歐文是這項研究的資深作者，相關研究成果今日發(fā)表于《科學》期刊。該論文的第一作者是 2025 屆博士畢業(yè)生安娜?羅曼諾夫（Anna Romanov）。

這項新研究是全球范圍內(nèi)開發(fā)現(xiàn)有主動免疫治療方法與疫苗的重要組成部分，這類療法和疫苗旨在擴增特定譜系的 B 細胞。人類體內(nèi)都具備產(chǎn)生能夠中和 HIV 的 B 細胞所需的基因，但這類 B 細胞極為稀有，且需要經(jīng)過多次突變才能分化為可產(chǎn)生廣譜中和抗體的細胞。不過，只要接觸到特定的抗原序列，這類細胞理論上可逐步分化，最終產(chǎn)生所需的廣譜中和抗體。

以 HIV 為例，美國國立衛(wèi)生研究院的研究人員于 2010 年發(fā)現(xiàn)了一種名為 VRC01 的目標抗體。當時他們在研究感染 HIV 卻未發(fā)展為艾滋病的患者時，發(fā)現(xiàn)了這種抗體。這一發(fā)現(xiàn)促使全球科研人員致力于研發(fā)能夠誘導人體產(chǎn)生這種目標抗體的 HIV 疫苗，但這至今仍是一項艱巨的挑戰(zhàn)。

研究人員認為，誘導人體產(chǎn)生 HIV 中和抗體需要經(jīng)過三個階段的疫苗接種，每個階段由不同的抗原啟動，這些抗原助力引導 B 細胞朝著正確的目標——HIV 天然包膜蛋白 gp120 分化。

2013 年，斯克里普斯研究所免疫學與微生物學教授威廉?希夫（William Schief）公布了一種名為 eOD-GT6 的人工抗原，該抗原可用于疫苗接種的首個階段，即激活階段。其團隊隨后將這種抗原升級為 eOD-GT8。將 eOD-GT8 展示在蛋白質(zhì)病毒樣顆粒上制成疫苗，無論是在小鼠實驗中，還是近期開展的人體試驗中，都成功誘導產(chǎn)生了 VRC01 抗體的早期前體，這是研發(fā) HIV 疫苗關鍵的第一步。

但這種蛋白質(zhì)病毒樣顆粒疫苗也會誘導產(chǎn)生大量 “非目標” 抗體，這類抗體會與無關且可能嚴重干擾免疫反應的蛋白質(zhì)病毒樣顆粒本身結(jié)合。這可能會對增殖 HIV 相關目標 B 細胞以及開展其他難度較大的免疫治療應用產(chǎn)生未知影響。

巴特與歐文的實驗室著手驗證，能否用 DNA 而非蛋白質(zhì)制成的顆粒遞送激活階段的抗原。這類納米級顆粒通過 DNA 折紙技術制備，該技術能夠精準控制合成 DNA 的結(jié)構(gòu)，讓研究人員可在特定位置連接病毒抗原。

2024 年，巴特與哈佛醫(yī)學院副教授、拉根研究所首席研究員丹尼爾?林伍德（Daniel Lingwood）證實，這種 DNA 病毒樣顆粒具備相關作用。他們推測，該顆粒或許還能誘導更具針對性的抗體反應。

基于這些研究成果，在巴特與歐文共同指導下，羅曼諾夫嘗試將 DNA 病毒樣顆粒應用于斯克里普斯研究所研發(fā)的以 eOD-GT8 為基礎的 HIV 激活疫苗中。

羅曼諾夫表示：“我們此前針對 DNA 病毒樣顆粒展示新冠病毒抗原開展的研究發(fā)現(xiàn)，DNA 病毒樣顆粒能夠讓免疫反應集中作用于目標抗原。HIV 相關研究中，目標 B 細胞極為稀有，因此這種特性在此類研究中顯得尤為實用。基于此，我們推測，借助無免疫原性的 DNA 納米顆粒遞送疫苗，減少其他無關 B 細胞的競爭，或許能提高這些稀有細胞的存活概率。”

但初期小鼠實驗顯示，該疫苗在首次接種激活劑量后，未能誘導產(chǎn)生足夠的早期 B 細胞反應。

羅曼諾夫及其團隊對 DNA 病毒樣顆粒進行重新設計后發(fā)現(xiàn)，直徑更小且展示 60 個而非 30 個人工抗原的版本，無論是在抗原特異性 B 細胞的總數(shù)量上，還是針對 HIV 特定目標區(qū)域的 B 細胞占比上，表現(xiàn)都遠超臨床使用的蛋白質(zhì)病毒樣顆粒疫苗。這是因為該顆粒在淋巴結(jié) B 細胞濾泡中的留存能力得到提升，同時能更好地與輔助性 T 細胞協(xié)同作用，而輔助性 T 細胞有助于促進 B 細胞存活。

總體而言，經(jīng)過這些改進，該顆粒誘導產(chǎn)生的目標 B 細胞數(shù)量，是 eOD-GT8 蛋白質(zhì)支架疫苗的八倍。林伍德實驗室得出的另一項重要發(fā)現(xiàn)是，相比蛋白質(zhì)病毒樣顆粒，DNA 顆粒能更高效地促使 VRC01 前體 B 細胞分化產(chǎn)生 VRC01 抗體。

同時擔任莫德納公司蛋白質(zhì)設計副總裁的希夫稱：“疫苗免疫學領域一直在深入研究一個問題，即針對疫苗抗原上特定保護性表位的 B 細胞反應，是否會因針對同一抗原上相鄰非目標表位的反應而受到抑制。其他一些研究的數(shù)據(jù)顯示，非目標反應或許不會產(chǎn)生太大影響，但這項研究有力地證明，借助 DNA 病毒樣顆粒減少非目標反應，能夠提升理想的目標反應效果。”

未參與這項研究的洛克菲勒大學免疫學、病毒學與微生物學教授加夫里爾?維克托拉（Gabriel Victora）表示：“納米顆粒制劑雖能有效增強針對多種抗原的抗體反應，但始終存在一個棘手問題，即針對顆粒自身結(jié)構(gòu)抗原的特異性 B 細胞產(chǎn)生的競爭，是否會影響針對目標表位的抗體反應。利用 B 細胞對核酸天然耐受這一特性制成的 DNA 顆粒，是解決該問題的巧妙方案。研究團隊開展的精準實驗清晰表明，該策略可讓難以靶向的表位更易被作用。”

研究人員目前正在研究證實，DNA 病毒樣顆粒支架不會誘導產(chǎn)生針對支架本身的抗體，這意味著它可用于遞送疫苗接種系列中所需的第二種乃至第三種抗原。對于眾多抗原而言，在這類或其他應用中，蛋白質(zhì)病毒樣顆粒支架會產(chǎn)生非目標、無關的免疫反應，進而影響目標抗體的產(chǎn)生，而 DNA 病毒樣顆粒或許能顯著提升針對這些抗原的目標抗體產(chǎn)生效率。

巴特稱：“本研究的一項突破在于，通過嚴謹?shù)臋C制分析，證實了 DNA 病毒樣顆粒能夠讓免疫反應集中作用于目標抗原，這源于我們此前發(fā)現(xiàn)的 DNA 支架具有無免疫原性這一特性，這種支架不會引發(fā)免疫系統(tǒng)的反應。”

研究人員指出，從更廣泛的層面來看，這種新型病毒樣顆粒可用于誘導產(chǎn)生針對流感等大流行疾病的其他保護性抗體反應，甚至可能用于應對化學戰(zhàn)劑。此外，它還可作為主動免疫療法的載體，誘導產(chǎn)生靶向 β 淀粉樣蛋白或 tau 蛋白的抗體，用于治療阿爾茨海默病等退行性疾病；也可誘導產(chǎn)生靶向阿片類藥物、尼古丁等有害化學物質(zhì)的抗體，幫助成癮者戒除癮癥。

這項研究獲得了多方資助，包括美國國立衛(wèi)生研究院、麻省總醫(yī)院-麻省理工學院-哈佛大學拉根研究所、霍華德?休斯醫(yī)學研究所、美國國家科學基金會、諾和諾德基金會、美國國家癌癥研究所授予科赫研究所的核心支持基金、美國國家環(huán)境健康科學研究所、蓋茨基金會艾滋病疫苗研發(fā)合作項目、國際艾滋病疫苗倡議中和抗體中心、美國國家過敏和傳染病研究所，以及美國陸軍研究辦公室通過麻省理工學院士兵納米技術研究所提供的資助。

https://news.mit.edu/2026/new-vaccine-platform-promotes-rare-protective-b-cells-0205