Cell Rep Med?|?孫怡迪/嚴望軍/邵楊/張繼偉構建全球最大泛癌骨轉移單細胞圖譜，揭示免疫治療新靶點

骨骼 是 腫瘤遠處轉移主要靶器官之一 ， 其中脊柱是最常見的骨轉移部位，可引發難以控制的疼痛、病理性骨折乃至脊髓 / 神經損傷，嚴重降低患者生存質量。更棘手的是，骨轉移微環境高度復雜且呈現顯著免疫抑制特征，導致常規治療與免疫檢查點抑制劑在臨床上獲益有限。因此，在單細胞與分子互作層面系統解析骨轉移微環境，并挖掘可轉化的新靶點與聯合策略，已成為改善骨轉移患者預后并提高其生存質量的迫切需求。

近日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心孫怡迪研究員團隊，復旦大學附屬腫瘤醫院 骨軟組織外科主任嚴望軍教授 團隊，海軍軍醫大學第一附屬醫院邵楊教授團隊與上海中醫藥大學中藥研究所張繼偉研究員團隊緊密合作，在Cell Reports Medicine發表 了文章A pan-cancer single-cell transcriptomic atlas of human bone metastases。研究團隊收集62例骨轉移病灶，并納入配對原發灶及正常骨髓樣本，同時整合公共數據，累計分析超過130萬個細胞，在單細胞精度上實現對泛癌種脊柱骨轉移微環境的系統性刻畫，構建了全球首個覆蓋13種癌種的人類脊柱骨轉移大規模單細胞轉錄組圖譜，為領域提供了可復用的基準圖譜與對比框架。并基于骨轉移中驅動腫瘤增殖和免疫治療抵抗的關鍵細胞群與分子網絡，在動物模型中驗證了PD-1/TIGIT雙靶點聯合阻斷的治療潛力，為骨轉移精準免疫治療提供了新思路。

基于轉錄程序，研究將骨轉移 腫瘤 細胞概括為三類代表性狀態： 細胞周期型、應激反應型與遷移相關型 。其中， 細胞周期型癌細胞 呈現更強的增殖特征， 伴隨 MYC 通路活化及其上游因子 NME2 升高，并與不良預后相關。在微環境層面，作者鎖定了骨轉移中特異富集的支持性細胞。研究發現，骨轉移灶中 SELE+ 靜脈樣毛細血管 顯著富集，并高表達缺氧相關基因與選擇素分子，可能為腫瘤細胞黏附、外滲與骨微環境內定植提供“入口”，且與高增殖的細胞周期型腫瘤細胞密切相關。

此外，研究解析了間充質干細胞向成骨譜系分化的關鍵路徑，識別出帶有缺氧特征的終末成骨細胞亞型。該亞型富集同樣與不良預后有關，并可通過 TIMP1-CD63 信號軸與 腫瘤細胞互作，提示骨轉移中的“成骨細胞譜系”可能不僅參與骨重塑，也在腫瘤進展中扮演推動者。

骨轉移免疫抑制微環境中，研究觀察到 SPP1+ 腫瘤相關巨噬細胞 與腫瘤細胞可 通過 SPP1-CD44/integrin 互作，促進腫瘤進展。更關鍵的是，作者發現耗竭相關基因，尤其 PDCD1 （ PD-1 ） 與 TIGIT ，在骨轉移灶中的表達明顯高于原發灶及其他轉移灶，并與更短生存期相關，這為骨轉移對免疫治療不敏感提供了分子線索。基于以上發現，研究團隊在骨轉移小鼠模型中驗證了 PD-1/TIGIT 雙靶點聯合阻斷 的療效，提示該組合有望用于突破骨轉移免疫抑制屏障。

綜上所述，這項工作以單細胞分辨率系統描繪了泛癌種脊柱骨轉移的細胞圖譜與互作網絡，既提供了高價值資源，也提出了可轉化的治療線索。研究提示 NME2 、 SELE 及 TIGIT 可能成為骨轉移腫瘤的潛在治療靶點，其中 PD-1/TIGIT 聯合干預 在臨床前模型中展現出明確的治療潛力，為骨轉移精準免疫治療帶來新的方向。

復旦大學附屬腫瘤醫院王碩爾博士，上海中醫藥大學與 中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心 聯合培養馬芬博士，復旦大學附屬腫瘤醫院王棟梁博士，重慶醫科大學附屬第二醫院余錢博士，復旦大學附屬腫瘤醫院鄭皓予博士為 本論文共同第一作者。 中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心孫 怡 迪研究員 ， 復旦大學附屬腫瘤醫院嚴望軍教授 ， 海軍軍醫大學第一附屬醫院邵楊教授 與上海中醫藥大學中藥研究所張繼偉研究員為本論文通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102583

制版人：十一

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