十多年來首個！羅氏公布BTK抑制劑對比奧瑞利珠單抗III期研究數據

2月8日，羅氏公布了Fenebrutinib對比Ocrevus（奧瑞利珠單抗）治療原發性進行型多發性硬化癥（PPMS）的III期FENtrepid研究的最新數據。該研究在2025年11月達到主要終點。

Fenebrutinib是羅氏開發的一款具有 中樞神經系統（CNS）滲透性的可逆且非共價 BTK C481S抑制劑， 對BTK的選擇性是其他激酶的130倍。Fenebrutinib是B細胞和小膠質細胞活化的抑制劑，這種雙重抑制可能能夠減少多發性硬化癥的活動和殘疾進展，從而有可能解決多發性硬化癥患者殘疾進展這一未滿足的關鍵醫療需求，并提供全面的多發性硬化癥護理。

FENtrepid研究是一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行組III期臨床試驗（n=985），評估了Fenebrutinib（每日2次或每日1次）對比Ocrevus（奧瑞利珠單抗）和安慰劑治PPMS成人患者的有效性和安全性。研究的主要終點是復合12周內首次確認殘疾進展（cCDP12）的時間。cCDP12的評估維度包括評估功能性殘疾的確認殘疾進展（CDP）的擴展殘疾狀態量表（EDSS）、評估行走速度的定時25英尺步行（T25FW）以及評估上肢功能的九孔柱測試（9HPT）。

結果顯示，Fenebrutinib組患者的殘疾進展風險較Ocrevus組降低了12%，衡量標準為cCDP12發生時間（風險比[HR]為0.88；95%置信區間[CI]：0.75, 1.03），并且時間曲線最早在24周時已分離。在患者亞組及整個治療期間，cCDP12指標均觀察到一致的治療效果。此外，事后分析顯示，Fenebrutinib在EDSS和9HPT的綜合終點上優于Ocrevus，風險降低了22%（HR=0.78；95% CI：0.64, 0.95）。

Fenebrutinib組常見的不良事件（發生率≥10%）與Ocrevus相當：感染（67.0% vs 70.9%）、惡心（12.0% vs 7.1%）和出血（10.2% vs 8.1%）。在Fenebrutinib組中，肝酶短暫性和可逆性升高更為常見（13.3% vs 2.9%），所有病例在停藥后均已痊愈。未觀察到潛在嚴重肝損傷。Fenebrutinib組和Ocrevus組的嚴重不良事件發生率分別為19.1%和18.9%，因此導致的中途退出治療比例分別為4.3%和3.0%。Fenebrutinib組和Ocrevus組的死亡比例分別為1.4%和0.2%，經研究人員評估，這些死亡事件均與藥物無關，且未觀察到時間或病因的規律。流行病學研究表明，MS患者的致死率高于普通人群。

PPMS患者目前僅有一種疾病修飾療法，Fenebrutinib是該領域十多年來首次潛在的科學突破，有望成為一種可以直接作用于大腦的高效、口服治療選擇，并可能減緩殘疾進展。

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