促進淋巴結轉移！中山大學附屬口腔醫院/中山大學孫逸仙紀念醫院合作發文：頭頸鱗癌潛在治療靶點

近日，中山大學附屬口腔醫院/中山大學孫逸仙紀念醫院研究團隊合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“Comprehensive tumour-immune profiling reveals TREM2+ tumour-associated macrophages facilitating lymph node metastasis in head and neck squamous cell carcinoma”，本研究中，研究人員確定了一個特定的 TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞（TAM）簇，其與 CD8+ 耗竭性 T 細胞（Tex）浸潤和淋巴結轉移密切相關。體外實驗證實，TREM2+ TAM 促進了 CD8+ T 細胞的耗竭。從機制上講，TREM2+ TAM 表現出由 ETV5 驅動的終末分化表型，并分泌 SPP1 與 CD8+ T 細胞上的 CD44 相互作用，從而上調 BHLHE40 以促進 CD8+ Tex 的形成。在臨床上，基于 TREM2+ TAM 特征基因的預后模型被訓練出來，能夠獨立預測頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的結局。本研究闡明了 TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞通過 SPP1–CD44–BHLHE40 軸促進頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）淋巴結轉移的機制，即通過促使 CD8+ T 細胞耗竭，提出 TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞可作為 HNSCC 的潛在治療靶點。

頭頸部鱗狀細胞癌淋巴結轉移：現狀、預后及分子機制研究重要性

01

頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）是全球第六大常見癌癥，起源于喉部、咽部或口腔黏膜上皮，每年導致約 35 萬例死亡。盡管多模式治療取得了進展，但 HNSCC 患者的總體 5 年生存率仍約為 50%。在各種預后因素中，淋巴結（LN）轉移是主要的轉移方式，也是 HNSCC 的獨立預后因素。大多數 HNSCC 患者在初次診斷時就伴有區域淋巴結轉移。HNSCC 患者的 5 年生存率隨著淋巴結轉移分類（N 分期）的增加而逐漸降低。值得注意的是，N2c（≥1 個對側或雙側淋巴結≤6 厘米，無結外擴展）或更高分期的生存率低于 40%。因此，闡明驅動淋巴結轉移的分子機制對于改善 HNSCC 患者的臨床結局至關重要。

TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞通過 SPP1–CD44 軸誘導 CD8+ 調節性 T 細胞形成

02

為了探究 TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）誘導 CD8+ 調節性 T 細胞（Tex）的機制，研究人員使用 CellChat 進行了細胞間通訊分析。總體而言，在所有 TAM 亞群中，TREM2+ TAMs 向 CD8+ Tex 發送的信號最強，這表明 TREM2+ TAMs 有可能通過細胞外信號刺激 CD8+ Tex。為了評估 TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）分泌的關鍵配體，研究人員首先對 TREM2+ TAMs 和 CD8+ 耗竭性 T 細胞（Tex）之間的主要信號通路進行了橫向比較。通過比較相對強度和總體信號強度，三個配體-受體對脫穎而出，成為 TREM2+ TAMs 和 CD8+ Tex 之間串擾的主要介質。綜合來看，這些結果表明 SPP1-CD44 軸可能介導 TREM2+ TAMs 促進 CD8+ T 細胞耗竭的作用。為確認 SPP1-CD44 軸介導了 TREM2+腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）誘導的 CD8+T 細胞耗竭，研究人員首先使用多重免疫組化（mIHC）檢測了頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）腫瘤組織中 TREM2+TAMs 中 SPP1 的表達。隨后，研究人員驗證了 TREM2+TAMs 是否通過 SPP1-CD44 軸誘導 CD8+T 細胞耗竭。隨后進行了體外實驗，發現阻斷 SPP1 或 CD44 顯著削弱了 TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）上調 CD8+ T 細胞中 BHLHE40 表達和耗竭標志物的能力。此外，沉默 CD44 或 BHLHE40 減弱了 SPP1 直接促進 CD8+ T 細胞中耗竭標志物表達的作用。綜上所述，這些發現表明，TREM2+ TAMs 通過 SPP1–CD44 軸激活 BHLHE40，從而促進 CD8+ T 細胞耗竭，有助于 HNSCC 的免疫逃逸和淋巴結轉移。

TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞通過 SPP1–CD44–BHLHE 軸促進 CD8+ T 細胞耗竭

結論

03

本研究確定了 TREM2+ 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是通過 SPP1–CD44–BHLHE40 軸驅動 CD8+ Tex 形成，從而成為 HNSCC 淋巴結轉移的關鍵促成因素。基于這些發現，研究人員構建了一個 HNSCC 的預后模型。本研究工作加深了對癌癥生物學的理解，并將 TREM2+ TAMs 確定為 HNSCC 治療的潛在治療靶點。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70604

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