重磅！PNAS：三聯(lián)靶向療法讓胰腺癌完全消失，并成功阻止耐藥，且長(zhǎng)期無(wú)復(fù)發(fā)

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

胰腺癌，尤其是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，發(fā)現(xiàn)晚、轉(zhuǎn)移快和預(yù)后差是胰腺癌臨床診治的三大主要難題，超過(guò)80％的胰腺癌患者在診斷時(shí)往往已是晚期，患者5年生存率不足10%，因此胰腺癌也被稱(chēng)為“癌王”。

目前，PDAC的標(biāo)準(zhǔn)療法仍依賴(lài)近30年前獲批的細(xì)胞毒性藥物（如吉西他濱），或毒性較強(qiáng)的聯(lián)合方案，療效有限且副作用大。盡管近年來(lái)針對(duì)KRAS突變的靶向藥物已取得進(jìn)展，但腫瘤迅速產(chǎn)生耐藥性仍是治療失敗的主要障礙。

近日，西班牙國(guó)家癌癥研究中心在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一篇題為" A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance "的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種新型三聯(lián)靶向療法，同時(shí)抑制KRAS、EGFR和STAT3，成功在小鼠及人源腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)胰腺癌的完全消退，并有效阻止了耐藥，且治療后超過(guò)200天無(wú)復(fù)發(fā)，為胰腺癌的臨床治療提供了全新的聯(lián)合策略。

圖：論文截圖

該研究團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，同時(shí)敲除KRAS信號(hào)通路中的兩個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)RAF1和EGFR，可誘導(dǎo)部分小鼠PDAC腫瘤完全消退。然而，這一策略?xún)H對(duì)小型腫瘤有效，對(duì)大腫瘤無(wú)效，且仍會(huì)引發(fā)耐藥。研究人員發(fā)現(xiàn)，在RAF1/EGFR被抑制后，轉(zhuǎn)錄因子STAT3會(huì)被異常激活，從而導(dǎo)致耐藥。

因此，研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)，同時(shí)靶向KRAS信號(hào)通路中三個(gè)獨(dú)立節(jié)點(diǎn)：RAF1、EGFR、STAT3，或許能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤完全清除，并阻斷耐藥。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先驗(yàn)證了同時(shí)敲除RAF1、EGFR、STAT3的效果，并使用daraxonrasib（KRAS抑制劑）+afatinib（EGFR和HER2抑制劑）+SD36（STAT3蛋白降解劑）三聯(lián)療法，在小鼠及人源腫瘤模型中驗(yàn)證了該療法的有效性、持久性和安全性。

結(jié)果顯示，敲除這三個(gè)基因后，小鼠模型腫瘤在3-4周內(nèi)完全消失，且超過(guò)300天未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

通過(guò)三種靶向藥物發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是小鼠原位胰腺癌模型、基因工程小鼠腫瘤模型，還是源自患者的腫瘤異種移植模型，都實(shí)現(xiàn)了腫瘤的完全消退，且治療后超過(guò)200天無(wú)復(fù)發(fā)。

相比之下，任何單藥或雙藥組合僅能延緩腫瘤生長(zhǎng)，無(wú)法避免耐藥。更重要的是，一旦腫瘤對(duì)KRAS抑制劑產(chǎn)生耐藥性，后續(xù)添加另外兩種藥物也無(wú)法逆轉(zhuǎn)療效，強(qiáng)調(diào)了三聯(lián)療法需同時(shí)給藥的重要性。

聯(lián)合療法可誘導(dǎo)腫瘤完全且持久消退（圖：論文截圖）

就安全性而言，實(shí)驗(yàn)小鼠未出現(xiàn)明顯體重下降、組織損傷，血液學(xué)指標(biāo)和代謝參數(shù)均維持正常，解決了傳統(tǒng)化療毒性強(qiáng)的痛點(diǎn)。

值得注意的是，這一治療策略具有廣泛適用性，在免疫缺陷小鼠中同樣有效，表明其抗腫瘤作用不依賴(lài)于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，具有廣泛的適用潛力，為免疫功能低下的患者提供了新的治療可能。

研究指出，盡管目前afatinib和SD36尚未獲批用于胰腺癌，但這一療法的成功為胰腺癌治療提供了全新的臨床方案，為后續(xù)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

綜上，這項(xiàng)研究首次在胰腺癌中實(shí)現(xiàn)持久清除且無(wú)耐藥的靶向治療，為克服腫瘤適應(yīng)性耐藥提供了全新范式，有望為胰腺癌患者帶來(lái)延長(zhǎng)生存、甚至治愈的新希望。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1073/pnas.2523039122

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