Cell Mol Immunol | 黃波/呂家迪團(tuán)隊(duì)開發(fā)三聯(lián)細(xì)胞因子mRNA-LNP療法通過GSDME引爆溶酶體內(nèi)部炸裂胰腺癌

腫瘤細(xì)胞焦亡（ pyroptosis ）是近年來腫瘤免疫治療的 熱點(diǎn)之一 ， 其 主要通過 gasdermin 家族蛋白在細(xì)胞膜或細(xì)胞器上形成孔道，直接引起腫瘤細(xì)胞裂解，并釋放損傷相關(guān)分子模式（ DAMPs ）等信號(hào)，從而將免疫抑制型的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫活躍的“熱”腫瘤，激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答【1-2】。然而，在胰腺導(dǎo)管腺癌中， GSDME 蛋白卻表現(xiàn)出與傳統(tǒng)認(rèn)知不同的“雙面作用”。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 黃波 / 呂家迪 團(tuán)隊(duì)先前發(fā)現(xiàn)，盡管 PDAC 細(xì)胞中 GSDME 呈高表達(dá)，但它并未執(zhí)行典型的穿孔功能，反而扮演了“轉(zhuǎn)運(yùn)載體”的角色——將轉(zhuǎn)錄因子 YBX1 送入細(xì)胞核，進(jìn)而促進(jìn)黏蛋白 MUC1 和 MUC13 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。這些黏蛋白在腫瘤表面形成一層致密屏障，一方面抵御胰腺自身消化酶的侵蝕，另一方面也阻礙了 T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)與攻擊【3】。 因此，逆轉(zhuǎn) GSDME 的這一非經(jīng)典促瘤功能、恢復(fù)其固有打孔活性，對(duì)破解 PDAC 的免疫治療困境具有關(guān)鍵意義。該團(tuán)隊(duì) 最近 取得進(jìn)展：發(fā)現(xiàn)通過聯(lián)合應(yīng)用IFN-γ、IFN-β和TGF-β可協(xié)同調(diào)控GSDME的磷酸化修飾與細(xì)胞器亞定位，引導(dǎo)其在溶酶體中發(fā)生切割并激活打孔功能，最終有效抑制胰腺導(dǎo)管腺癌的生長(zhǎng)。這一策略為重新激活GSDME的腫瘤抑制功能提供了新思路，也為胰腺癌的免疫治療開辟了潛在新途徑。 相關(guān)成果以題為GasderminE mediating lysosome-pore formation curbs pancreatic ductal adenocarcinoma via IFN-γ/IFN-β/TGF-β cocktail mRNA-LNP，于近日 在線發(fā)表在Celluar& Molecular Immunology上。

本研究首次揭示 GSDME 蛋白啟動(dòng)依賴溶酶體的全新殺傷程序。 該過程的 實(shí)現(xiàn)依賴 于 三種細(xì)胞因子的 聯(lián)合 作用： IFN-γ 作為啟動(dòng)信號(hào)，激活 p38 激酶，介導(dǎo) GSDME 在絲氨酸 252 位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，此磷酸化修飾是后續(xù)殺傷程序啟動(dòng)的關(guān)鍵步驟； IFN-β 可上調(diào)溶酶體內(nèi)組織蛋白酶 D 的表達(dá)，為 GSDME 激活提供必要的酶類支持，保障后續(xù)切割步驟高效開展； TGF-β 通過抑制 PP P1R3G 介導(dǎo)的 GSDME 去磷酸化，維持 GSDME 的磷酸化狀態(tài)，保障殺傷信號(hào)持續(xù)傳導(dǎo)。在上述三種細(xì)胞因子的 聯(lián)合 作用下，磷酸化的 GSDME 被高爾基體跨膜蛋白 TMED10 識(shí)別，定向轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體 。在溶酶體中， G SDME 被組織蛋白酶 D 切割為活性 N 端片段，該片段在溶酶體膜上形成孔道，導(dǎo)致溶酶體破裂，最終 引發(fā)溶 酶體依賴途徑 的 死亡。此外，本研究證實(shí)， PDAC 中的 TRCs 不僅 GSDME 表達(dá)量顯著高于分化的 PDAC 細(xì)胞，其 IFN-γ 、 IFN-β 和 TGF-β 受體水平 也 更高，這一特征使 TRCs 對(duì) IIT 療法更為敏感，成為 IIT 療法精準(zhǔn)打擊的核心靶點(diǎn)。

圖 IIT 通過 GSDME 誘導(dǎo) PDAC 細(xì)胞發(fā)生溶酶體依賴性死亡 示意圖

不同于難以穿透致密基質(zhì)的細(xì)胞或大分子藥物，細(xì)胞因子因其分子量小，能有效克服胰腺癌細(xì)胞外基質(zhì)的阻礙【4】。研究人員進(jìn)一步構(gòu)建脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)【5】，成功將三種細(xì)胞因子 mRNA 精準(zhǔn)靶向輸送至胰腺腫瘤內(nèi)部，從而在增強(qiáng)局部療效的同時(shí)，顯著降低了細(xì)胞因子全身給藥帶來的副作用。更為重要的是，研究顯示高致瘤性的胰腺癌干細(xì)胞中 GSDME 蛋白以及相應(yīng)細(xì)胞因子受體的表達(dá)水平，均顯著高于已分化的胰腺癌細(xì)胞。這使得聯(lián)合使用的三種細(xì)胞因子能偏好性地殺傷惡性程度更高的腫瘤細(xì)胞，體現(xiàn)出該策略在精準(zhǔn)治療上的巧妙設(shè)計(jì)。盡管 IFN-γ 、 IFN-β 和 TGF-β 是體內(nèi)常見且存在相互拮抗的細(xì)胞因子，但它們的聯(lián)合應(yīng)用卻產(chǎn)生了協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，在胰腺癌治療中展現(xiàn)出令人矚目的潛力。這再次印證：面對(duì)復(fù)雜難題，往往存在一種簡(jiǎn)潔而高效的解決路徑。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授、呂家迪副研究員為論文通訊作者，課題組助理研究員周雅博、博士后王殿恒、直博生王淑婧為論文共同第一作者 。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41423-026-01390-2

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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