四川大學最新Nature Cancer論文：靶向抑制FBXL2，提高T-DXd抗癌效果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

德曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd），是一款HER2靶向的抗體偶聯藥物（ADC），其徹底改變了 HER2 陽性實體瘤的治療方式。

然而，腫瘤內異質性的 HER2 表達，尤其是 HER2 陰性（HER2-IHC 0）細胞的高密度，限制了其臨床療效。

2026 年 1 月 29 日，四川大學牛孟孟、肖智雄、米鵬、曹洋等在 Nature 子刊Nature Cancer上發表了題為：Targeted inhibition of FBXL2 confers susceptibility of HER2-negative breast cancer to trastuzumab deruxtecan 的研究論文。

該研究發現，抑制FBXL2蛋白，可提高 HER2 陰性（HER2-IHC 0）的三陰性乳腺癌（TNBC）細胞質膜上HER2的表達水平，從而使其對德曲妥珠單抗（T-DXd）治療敏感。因此，靶向抑制 FBXL2 與 T-DXd 聯合使用，可能是治療 HER2-IHC 0 實體瘤的一種可行的治療策略。

在這項最新研究中，研究團隊發現，特異性抑制FBXL2蛋白，可提高 HER2 陰性（HER2-IHC 0）的三陰性乳腺癌（TNBC）細胞質膜上 HER2 的表達水平，從而使其對 T-DXd 治療敏感。

從機制上來說，FBXL2 促進了 HER2 在 K747 位點的多聚泛素化以及蛋白酶體降解。值得注意的是，小分子 GGTi-2418 和酮康唑通過阻止 FBXL2 膜定位，能有效提高 HER2 的表達。

在上述發現的基礎上，研究團隊進一步通過脂質納米顆粒（LNP）封裝 GGTi-2418 和酮康唑，使它們在三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤中富集。結果顯示，在 HER2-IHC 0 三陰性乳腺癌異種移植小鼠模型中，GGTi-2418@LNP 或酮康唑@LNP 與 T-DXd 聯合使用，可誘導出顯著且持久的腫瘤消退。

這項研究表明，靶向抑制 FBXL2 與 T-DXd 聯合使用，可能是治療 HER2-IHC 0 實體瘤的一種可行的治療策略。

值得一提的是，Nature Cancer期刊同期發表了題為：Preventing HER2 degradation improves efficacy of trastuzumab deruxtecan 的 News & Views 文章。文章指出，提高乳腺癌中 HER2 表達水平的方法可能會擴大適合使用德曲妥珠單抗（T-DXd）治療的患者群體。牛孟孟等人的這項新研究發現，FBXL2 調控 HER2 的降解，抑制 FBXL2，可使 HER2 陰性乳腺癌細胞對 T-DXd 敏感，從而誘導出顯著且持久的腫瘤消退。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-01112-z