【OL】NCS竟然可以用于酯化反應！條件溫和，無需酸堿，酯化收率高達98%

酯鍵是有機化學中最基礎的官能團之一，廣泛存在于藥物（如抗新冠病毒藥物莫那比拉韋、治療長鏈脂肪酸氧化障礙的三庚酸甘油酯）、天然產物、材料及精細化學品（如鄰苯二甲酸酯類增塑劑、香茅基丙酸酯香料）中，其合成是有機化學中的關鍵轉化反應。有機合成中常用的酯化方法小編在往期文章中總結過，詳細回看【】，另外小編也推薦過比較新酯化方法，如【】，【】。

近期，Hui Liu等人報道了一種新穎的氧化還原脫水酯化反應。以 四甲基硫脲作為非常規氧受體，在NCS作為氧化劑，NMI作為堿，通過脫硫反應實現酯化。該方法突破了傳統方法對特定氧受體的依賴，為酯類合成提供了新路徑。此方法可從易得底物出發，輕松合成多種酯類和內酯，收率良好至優異。【 Org. Lett. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05324 】

實驗條件優化

研究以 3 - 苯基丙酸（1a）和 4 - 硝基芐醇（1b）為模型底物，系統優化了反應條件。

硫脲試劑：最優選擇為四甲基硫脲（TMTU），反應 30 分鐘即可獲得 94% 的目標產物收率；未取代硫脲、N - 甲基硫脲無產物生成；N,N'- 二甲基硫脲反應 24 小時僅得痕量產物；N,N'- 二異丙基硫脲（反應 2 小時，收率 85%）和 N,N'- 二環己基硫脲（反應 2 小時，收率 77%）表現中等。

氧化劑：N - 鹵代氧化劑（NCS、NBS、NIS 等）效果顯著，其中 NBS 作為氧化劑時反應 2 小時收率達 92%，NIS 反應 24 小時收率 74%；而間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）、過硫酸鈉（Na?S?O?）、鐵氰化鉀（K?Fe (CN)?）等無機氧化劑無產物生成。

溶劑：乙腈（CH?CN）為最優溶劑，二氯甲烷（CH?Cl?）可獲得相當收率（反應 2 小時，93%）；N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）反應 24 小時收率 82%；四氫呋喃（THF）、2 - 甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、乙酸乙酯（EtOAc）僅得痕量產物。

堿：N - 甲基咪唑（NMI）為關鍵堿，缺失時反應 48 小時收率降至 39%；三乙胺（Et?N）、2,6 - 二甲基吡啶（2,6-lutidine）作為堿時反應 24 小時收率分別為 57% 和 45%；碳酸鈉（Na?CO?）僅得痕量產物。

底物適用性與反應拓展

在最優條件下，該方法展現出廣泛的底物適用性和豐富的應用場景：

醇類底物：伯醇、仲醇在標準條件下均能獲得良好收率；空間位阻較大的叔醇（如叔丁醇 2y、1 - 金剛烷醇 2z）通過增加試劑用量（3 當量）和延長反應時間可高效酯化；含季碳中心的羧酸底物（2b、2c）酯化收率優異，表明酸的空間位阻對反應影響較小。

官能團耐受性：反應對鹵代物（2o）、醚（2h）、酯（2jc、2n）、酮（2je）、酰胺（2u）、雜環（2i、2j）、氨基甲酸酯保護基（2h、2jd、2m、2t）均具有耐受性；即使是對氧化劑敏感的烯烴（2d、2k、2v、2w）、吡啶（2j）、噻吩（2ib）也能保持結構完整。

立體化學保持：含手性中心的底物反應后可完全保持構型，產物為單一非對映異構體（如 2q、2t、2v、2w）。

酚類底物：對氧化劑敏感的酚類同樣適用，含酮（3a、3b）、醛（3c）、酰胺（3g）、醚（3d、3e、3h、3i）、共軛烯烴（3e）等官能團的酚類均可順利酯化；布洛芬酯（3d、3e、3g）、雙酚 A 酯（3f）、維生素 E 酯（3h）、雌酮酯（3j）收率良好至優異，N - 羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）酯（3p）收率達 91%。

內酯合成：多種內酯（3k-3o）以中等至良好收率制備，且兼容氨基甲酸酯等官能團，為大環內酯和大環酯肽合成提供了潛在可能；僅順式構型的（2R,4R）-1 - 叔丁氧羰基 - 4 - 羥基吡咯烷 - 2 - 羧酸及其對映體能發生環化（3l、3m），反式非對映異構體無法反應（3s）。

選擇性酯化：以 2 - 羥基 - 4'-(2 - 羥基乙氧基)-2 - 甲基苯丙酮（4a）為底物，標準條件下可高選擇性合成單酯（4b，收率 94%）；使用過量試劑（4.5 當量）并以 4 - 二甲胺基吡啶（DMAP）為堿和催化劑，可實現雙酰化（4c，收率 79%），成功合成含雙季碳的擁擠酯類。

克級合成：三庚酸甘油酯（5c）在 3mmol 規模下收率 87%；4 - 硝基芐基 3-(三氟甲基) 苯甲酸酯（5f）經后處理后可通過二氯甲烷 / 己烷重結晶獲得，無需柱層析；乙酸芐酯（5i）在 20mmol 規模、敞口反應條件下使用分析純溶劑，收率達 83%，展現出大規模應用潛力。

酰胺合成拓展：直接氧化還原脫水酰胺化收率較低（<50%），推測因 NCS 氧化游離胺所致；通過 NHPI 酯介導的一鍋法，成功實現酰胺鍵高效合成（6a-6c，收率優異）。

反應機理

控制實驗表明：反應遵循離子型機理（自由基清除劑 TEMPO 或 BHT 對反應無顯著影響），且羧酸優先被活化而非醇的脫氧氯化。

推測機理如下： 1、 硫脲被 NCS 氧化生成中間體 7a；2、羧酸鹽發生親核取代并析出單質硫，生成活性酯 7c；3、NMI 參與反應形成高活性中間體 7d（也可能生成酰氯），同時生成穩定的四甲基脲（TMU）；4、最后羥基通過親核取代生成目標酯產物 7e。

反應過程具有可視化特征：初始反應液澄清，隨著反應進行因硫沉淀逐漸渾濁，當硫完全沉積在燒瓶內壁時，反應液再次澄清，表明反應完成。此外，所有副產物（TMU、琥珀酰亞胺等）均水溶性，NMI 和乙腈也易溶于水，極大簡化了后處理流程。

作者開發了一種高效的氧化還原脫水酯化方法。該方法可從易得底物出發，以良好至優異的收率輕松合成多種酯類和內酯。 四甲基硫脲（TMTU） 介導的酯化反應快速、可靠、操作簡便，且無需昂貴試劑，可作為傳統酯化方法的替代方案。

參考資料：Thiourea-Mediated Esterification by Redox Dehydration；Hui Liu,* Longfei Han, Weijie Jiao, Zi Feng, Qing Zhou, Weisheng Chen, Haihua Li, and Guoting Li； Org. Lett. 2026，https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c05324