血腦屏障修復與再生的策略

引言

BBB的存在是為了防止血液中的物質泄漏到大腦中，同時它也是一個重要的動態界面，調節大腦與血液之間具有營養、穩態和通訊功能的物質交換。這一界面的復雜性導致了眾多功能失效的機會，從而引發BBB功能障礙。BBB功能障礙已被認為是多種看似無關疾病的主要誘因，包括阿爾茨海默病、肥胖、慢性疼痛、創傷性腦損傷和多發性硬化癥。BBB與大腦之間的功能相互依存意味著促進BBB健康的擾動也能促進大腦健康，而導致BBB功能障礙的應激則可能導致腦部病理。簡而言之，BBB功能障礙可導致腦功能障礙，這使得BBB成為一個關鍵但被忽視的治療靶點。

BBB支持對中樞神經系統穩態至關重要的多種功能，因此功能障礙的機制眾多，干預的靶點也相應多樣。許多機制在不同疾病和疾病亞型間是共享的，這為BBB修復的共同策略提供了潛力。

一、BBB的組成與功能

BBB的發現基于其防止物質從血液泄漏到大腦的能力。BBB通過三種方式被修飾以防止此類泄漏：相鄰腦微血管內皮細胞之間存在緊密連接；窗孔的缺失；以及胞飲作用的顯著減少。這種物理屏障足以基本上阻止大蛋白質及其緊密結合的物質進入中樞神經系統，并極大地限制小水溶性分子的進入。

然而，大腦的某些區域并未完全消除細胞旁路運輸，并允許少量物質進入。BBB的物理屏障得到了其他機制的補充。例如，BBB的酶活性進一步限制了單胺類物質穿過BBB的能力。位于BBB和血-腦脊液屏障的許多CNS-to-blood外排系統限制了許多外源性物質以及內源性物質（包括腦啡肽、內啡肽和淀粉樣蛋白-β肽）的腦內滯留。

血腦屏障轉運蛋白對中樞神經系統的營養和代謝生存至關重要。經典轉運蛋白包括葡萄糖轉運蛋白1和大氨基酸轉運蛋白1。BBB還具有流入和流出鉀的泵，其米氏常數對齊，以緊密控制腦間質液中的鉀水平。在受體介導的轉胞吞作用中，配體與其同源受體結合，啟動內吞作用，通過膜融合轉移至基底外側膜并釋放配體。轉鐵蛋白、胰島素和瘦素等分子通過此機制進入大腦。

脂溶性物質通過擴散穿過構成BBB的細胞膜進入中樞神經系統。吸附介導的轉胞吞作用是帶正電物質與帶負電的細胞膜啟動內吞和囊泡運輸至基底外側膜的過程。細胞穿透肽、凝集素以及某些病毒和細菌可能使用吸附性轉胞吞作用穿過BBB。

囊泡轉胞吞作用可由各種內吞攝取機制啟動。網格蛋白、小窩蛋白和網格蛋白非依賴/發動蛋白非依賴的內吞作用是轉胞吞作用的已確定介質。

健康的BBB限制外周免疫細胞進入大腦。大腦的免疫監視涉及循環免疫細胞穿過BBB和脈絡叢遷移到包括靜脈周圍和蛛網膜下腔在內的區域。在炎癥條件下，增加的免疫細胞可通過跨內皮遷移（一種高度整合的過程，涉及細胞旁路或跨細胞運輸）穿過屏障。

腦微血管內皮細胞分泌多種分子，包括一氧化氮、前列腺素和細胞因子。這種分泌可以是組成性的或誘導性的。在誘導性分泌的情況下，刺激可以發生在分泌側（即BBB的CNS側或血液側）或對側。BBB一側的刺激導致對側分泌是腦-體相互作用的一種類型。

基底膜和糖萼這兩個細胞外成分在調節BBB運輸中發揮重要作用。基底膜為腦微血管內皮細胞和BBB的支持細胞提供結構支持，通過粘附受體促進細胞信號傳導，調節可溶性因子的濃度，并作為運輸的額外屏障。在健康人腦中，毛細血管基底膜厚約200納米，主要由IV型膠原/層粘連蛋白網絡以及多功能糖蛋白巢蛋白和蛋白聚糖基底膜蛋白聚糖和集聚蛋白組成。超微結構研究報告了在嚙齒動物模型和人類中，衰老和各種疾病狀態下基底膜厚度增加。

糖萼是一種凝膠狀層，由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂組成，從細胞膜延伸到管腔，具有多種功能，包括機械感應和調節分子及細胞對細胞表面和細胞表面受體的接觸。超微結構研究表明，小鼠大腦中的糖萼厚300-500納米，覆蓋約40%的毛細血管。在小鼠模型中，衰老導致糖萼厚度和覆蓋度減少，以及腦微血管內皮細胞中與粘蛋白型O-聚糖生物合成相關的基因下調。趨化因子穿過BBB的運輸也依賴于與糖萼的相互作用。

BBB是一個動態結構，隨著其環境和大腦需求的變化而改變和適應。在穩態條件下，腦微血管內皮細胞的更新非常少，腦血管結構基本上是靜態的。然而，由于環境因素、疾病、衰老或創傷引起的大腦微環境變化可導致腦血管結構改變。BBB能夠適應大腦不斷變化的需求，因為它與大腦中的其他細胞（包括星形膠質細胞、周細胞、平滑肌細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞）不斷進行通信。由于大腦的高代謝需求，所有細胞都靠近毛細血管，這導致了較短的通信擴散距離。這意味著BBB的失調可能影響大腦中的任何細胞，也意味著任何患病的腦細胞都有可能影響BBB功能。循環免疫細胞也與BBB相互作用；實際上，任何能夠將可溶性因子分泌到血液中的細胞都可以與BBB通信。這種通信的復雜性可能導致功能障礙，并成為治療靶點。神經血管單元的概念承認了BBB與中樞神經系統其他細胞之間的高度相互作用。最近認識到腦微血管內皮細胞的轉錄組沿動靜脈軸變化，因此提出了“神經血管復合體”一詞，以考慮沿動靜脈軸的節段性多樣功能模塊。

二、BBB功能障礙的機制與原因

BBB功能障礙可被定義為任何可誘發大腦病理變化的BBB功能獲得或喪失。總體而言，功能障礙可導致細胞旁通透性改變、營養物質和其他必需分子的運輸改變、免疫細胞運輸改變、病原體進入以及腦微血管內皮細胞和/或支持細胞喪失，最終導致神經炎癥、氧化應激和神經毒性。功能障礙的機制可能特定于大腦區域或動靜脈軸上的位置。

細胞旁通透性增加是BBB功能障礙的一個例子。由包括claudin 5在內的蛋白質形成的緊密連接在細胞-細胞連接處形成多個“固定”點，有效地限制了細胞旁通透性。緊密連接蛋白的下調或其細胞-細胞連接處的錯誤定位允許血漿成分和水進入大腦，并與局灶性滲漏和免疫細胞運輸增加相關。在人類大腦中，釓造影劑滲漏圖顯示了在衰老和許多疾病狀態下分子通透性增加的位置。水的進入也可導致血管源性水腫，從而引起腦間質液體積和顱內壓增加。腦血管系統中腦微血管內皮細胞的損耗增加了血液-大腦滲漏、微出血和出血的風險。

導致BBB功能障礙的原因可分為幾類。BBB的物理應激包括狹窄/閉塞、高血壓、低灌注和創傷性腦損傷。內源性外周應激包括外周炎癥、2型糖尿病中的高血糖、肥胖或高甘油三酯血癥引起的胰島素運輸功能障礙、高脂血癥，或如楓糖尿癥中的飽和流入轉運蛋白。內源性中樞神經系統應激包括無菌性神經炎癥，其可抑制如LRP1等外排轉運蛋白，并允許如Aβ等神經毒性物質積累。病原性應激包括被細菌、病毒或真菌入侵的腦微血管內皮細胞。遺傳突變引起的應激可大致分為細胞自主性或非細胞自主性，包括BBB甲狀腺激素轉運蛋白單羧酸轉運蛋白8的缺失。與年齡相關的應激包括血漿蛋白組成的變化和細胞衰老。心理社會應激或慢性炎性疼痛可破壞不同大腦區域的BBB或改變外排轉運蛋白。熱射病和高原病可引起BBB功能障礙。與梗死或缺血性中風相關的缺氧可導致區域性BBB功能障礙和血管性癡呆。

健康的BBB的正常生理功能也可能促成疾病。例如，在苯丙酮尿癥中，血液中過量氨基酸的正常運輸可導致大腦中苯丙氨酸過量。高血苯丙氨酸水平也可阻止其他大中性氨基酸穿過BBB，導致這些氨基酸及其衍生的神經遞質缺乏。

總之，作用于BBB的應激數量眾多，BBB功能多樣，BBB相互作用的復雜性導致了廣泛的功能障礙機制。這些功能障礙可導致疾病，并為針對BBB的治療干預提供機會。

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三、BBB修復與再生的策略

BBB修復與再生的策略大致可分為藥理學或非藥理學干預。用于BBB修復的藥物療法涵蓋廣泛范圍，包括靶向與BBB維持相關的信號通路、使用抗炎和免疫抑制藥物、使用抗氧化劑以及其他方法。除了傳統藥物療法，飲食、細胞療法和基因療法也具有BBB修復的潛力。這些不同的策略分為兩種通用方法：靶向功能障礙機制或靶向誘導功能障礙機制的應激。

1. 靶向BBB發育和維持的信號通路

對動物模型中BBB發育的研究已識別出對血管形成、血管成熟、屏障特性誘導和大腦穩態維持至關重要的各種信號通路。調節這些通路取決于激活的下游信號級聯、它們對細胞功能的影響以及它們的大腦特異性等因素。

WNT7A/B (WNT/β-連環蛋白信號)：WNT/β-連環蛋白信號通過血管生成和屏障形成對BBB成熟非常重要。WNT/CTNNB1信號通過上調緊密連接和抑制轉胞吞作用來降低細胞旁通透性，并增加包括GLUT1在內的溶質轉運蛋白的表達。一種誘導大腦特異性WNT/CTNNB1信號的方法是通過工程化WNT7A配體選擇性激活Gpr124/RECK。

音猬因子信號：音猬因子由星形膠質細胞分泌，與腦微血管內皮細胞膜上的PTCH1結合，啟動下游SMO信號。SHH信號促進屏障功能并具有內源性抗炎作用。

Netrin 1信號：NTN1激活UNC5B被認為通過激活WNT/CTNNB1信號對BBB維持非常重要。循環中的Netrin 1可能在炎癥條件下促進BBB屏障功能。

生長因子信號：生長因子可刺激細胞增殖和傷口愈合，因此在涉及腦微血管內皮細胞丟失或死亡的病理中具有相關性。例如，在匯合的干細胞源性腦微血管內皮細胞單層中，TGFBR抑制劑Repsox增加了跨內皮電阻，降低了細胞旁通透性，并防止了VEGFA誘導的破壞。

2. 抗炎藥和免疫抑制劑

多種炎癥通路可導致BBB功能障礙。治療策略包括糖皮質激素、中和促炎細胞因子（如TNF）的抑制劑以及靶向淋巴細胞的藥物。

類固醇：糖皮質激素是調節體內各種過程的類固醇激素，也是強大的抗炎介質。在腦微血管內皮細胞中，糖皮質激素如地塞米胺抑制促炎趨化因子和細胞因子的產生，并下調粘附分子，導致白細胞跨內皮遷移減少。高劑量糖皮質激素廣泛用于緩解復發/緩解型多發性硬化癥的炎癥和癥狀，并減輕與腦創傷、出血和繼發性缺血性損傷相關的血管源性水腫。

TNF抑制劑：TNF是炎癥的標志，主要由單核細胞和巨噬細胞產生。TNF與BBB破壞、BBB轉運蛋白改變和免疫細胞運輸增加相關。TNF抑制劑廣泛用于治療免疫介導的炎癥性疾病。

靶向淋巴細胞：減少與適應性免疫反應相關的炎癥的間接策略是減少免疫細胞募集和進入大腦。一種策略是使用靶向白細胞標志物的抗體來消耗循環中的免疫細胞群。另一種策略是靶向白細胞粘附分子以抑制其與腦微血管內皮細胞上結合受體的結合，從而減少進入大腦的跨內皮遷移和炎癥。

免疫抑制劑：免疫抑制藥物如環孢素、他克莫司、西羅莫司和依維莫司，結合親環蛋白和FK506結合蛋白形成親免素復合物，抑制鈣調神經磷酸酶或mTOR，最終抑制T細胞激活，從而減少免疫反應。

3. 抗氧化劑

氧化應激與廣泛的病理和疾病相關，包括中風、動脈粥樣硬化和阿爾茨海默病。大腦由于其高代謝活動而特別容易受到氧化損傷，其中活性氧和活性氮主要由星形膠質細胞和小膠質細胞產生。治療氧化應激的主要靶點是超氧陰離子、過氧化氫和脂質氫過氧化物。通用策略是抑制氧化劑產生或增加抗氧化酶及其底物的量以去除靶標氧化劑。

4. 其他藥理學策略

自噬促進劑：自噬是一種選擇性細胞清除途徑，涉及將細胞成分遞送至溶酶體進行降解。受損的自噬與病理衰老和疾病相關。鑒于腦微血管內皮細胞具有高代謝活性，上調自噬可能是BBB修復的治療策略。

抗抑郁藥：心理社會應激可誘導特定大腦區域的BBB功能障礙，因此治療可能有助于BBB修復。例如，抗抑郁藥丙咪嗪在應激雄性小鼠的伏隔核和海馬體中挽救了滲漏的大腦。

5. 非藥理學策略

飲食：飲食從幾個角度來看對BBB健康都很重要。例如，高脂肪和高膽固醇飲食與海馬體中BBB通透性增加相關。多種膳食補充劑，尤其是植物化學物質，已被探索其減少氧化應激和慢性炎癥的能力。在輕度認知障礙患者中，口服維生素B12/B6降低了腦脊液中tau蛋白與白蛋白的比率，意味著屏障功能改善。

細胞療法：細胞療法在腦部和腦血管疾病治療中受到的關注遠少于藥物療法。干細胞的治療潛力主要基于其分化能力和/或分泌組。在體外，iPS細胞已分化為神經元和星形膠質細胞的亞型，以及腦微血管內皮細胞、周細胞和平滑肌細胞。在神經炎癥性腦脫髓鞘疾病腦腎上腺腦白質營養不良中，同種異體造血干細胞療法是一種已確立的治療方法。在多發性硬化癥EAE小鼠模型中，間充質干細胞注射降低了疾病嚴重程度、BBB破壞、IgG滲漏、炎性細胞因子產生和免疫細胞浸潤。

基因療法：基于基因遞送的BBB修復策略包括糾正缺陷基因、重編程細胞以調節與功能障礙相關的信號通路，或基因工程細胞以產生治療性蛋白質。靶向腦微血管內皮細胞在概念上很簡單，因為它只需要從循環中攝取，而靶向神經血管單元的其他細胞則需要穿過BBB運輸。基因遞送通常依賴于病毒載體或脂質納米顆粒。例如，工程化AAV-BR1成功轉導了小鼠大腦中的腦微血管內皮細胞。AAV遞送工程化Wnt配體在小鼠膠質母細胞瘤和中風模型中恢復了屏障功能。

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結語

BBB功能障礙是許多腦部疾病的標志，包括神經退行性疾病、中風、創傷性腦損傷、糖尿病、肥胖等，因此BBB是修復和再生的重要靶點。許多腦部疾病（例如阿爾茨海默病和中風）是異質性的，具有廣泛病因亞型，源于多種風險因素，其中許多風險因素直接或間接與作用于BBB的應激相關，這些應激可導致不同的BBB功能障礙機制。許多風險因素在不同腦部疾病中是共享的，這表明BBB修復策略在不同疾病亞型之間可能存在共同點。

BBB修復的策略可以大致分為藥理學或非藥理學干預。藥理學方法包括靶向信號通路、抗炎藥、免疫抑制劑、抗氧化劑、自噬促進劑和抗抑郁藥。非藥理學方法包括飲食、細胞療法和基因療法。這些策略可以針對功能障礙機制或誘導功能障礙機制的應激。

在疾病背景下，BBB修復已被研究用于多種情況，包括外周炎癥、慢性疼痛、創傷性腦損傷、2型糖尿病和中風。針對這些疾病的治療策略包括使用抗炎藥、抗氧化劑、生長因子和其他藥物。

總之，BBB修復是一個重要的治療策略，對于維持大腦健康和功能至關重要。通過針對BBB功能障礙的機制和應激，可以開發出有效的治療方法，以改善各種腦部疾病的預后。未來的研究應繼續探索BBB修復的新策略，并評估其在臨床實踐中的有效性和安全性。

參考資料：

Strategies for blood-brain barrier rejuvenation and repair. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 28.

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