高山教授團隊最新研究成果發(fā)表，為提升抗腫瘤免疫應答提供新靶點

近日，東南大學附屬中大醫(yī)院、生命健康高等研究院高山教授團隊在Journal of Clinical Investigation上發(fā)表研究成果“Post-transcriptional regulation of PD-1 by PRMT5/WDR77 complex shapes T cell effector function and anti-tumor immunity”，首次揭示PRMT5能夠以不依賴其經典甲基轉移酶活性的方式，作為非經典RBP直接調控PD-1mRNA命運，靶向PRMT5能夠協同增強PD-1抗體的療效。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院顧殷敏研究員、東南大學生命科學與技術學院潘永柏副研究員為該文共同第一作者，高山教授為通訊作者。

據介紹，腫瘤免疫治療領域自PD-1/PD-L1檢查點抑制劑問世以來已取得重大突破，然而，臨床應答率有限及耐藥復發(fā)仍是當前面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。究其原因，PD-1表達的精細調控網絡尚未完全闡明。既往研究多聚焦于PD-1的轉錄調控及蛋白質翻譯后修飾，而其mRNA在轉錄后的命運調控——這一直接影響蛋白表達水平的關鍵環(huán)節(jié)，仍存在大量未知。

RNA結合蛋白（RBP）是轉錄后調控網絡的核心執(zhí)行者。經典RBP通常依賴明確的RNA識別結構域發(fā)揮作用。近年來研究發(fā)現，許多代謝酶、轉錄因子與信號蛋白可“兼職”扮演非經典RNA結合蛋白的角色，雖無典型RNA結合結構域，卻能直接與RNA互作，調控其穩(wěn)定性、定位與翻譯，為細胞穩(wěn)態(tài)與疾病調控增添了新的復雜性。蛋白質精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）作為典型的II型甲基轉移酶，已知可與WDR77形成復合物，通過催化底物蛋白的對稱二甲基化，參與轉錄調控與RNA剪接。然而，其功能是否僅限于“酶活中心”？是否存在獨立于甲基化活性的全新功能模式？

該項研究表明，PRMT5與WDR77形成的復合物可直接結合PDCD1 mRNA的3′非翻譯區(qū)，促進其降解，從而在轉錄后水平精確負調控PD-1蛋白表達，進而抑制T細胞效應功能與抗腫瘤免疫應答。機制上，研究進一步闡明上游I型干擾素信號通過激活轉錄因子STAT1，上調PRMT5與WDR77的表達，從而形成一條“干擾素-STAT1-PRMT5/WDR77-PDCD1?mRNA”的全新調控軸。

Fludarabine是一種靶向STAT1的抑制劑，已在臨床用于晚期慢性淋巴細胞白血病的治療，既往因其對T細胞的免疫抑制作用而受到關注。近年來的研究逐漸發(fā)現Fludarabine亦可增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。該研究發(fā)現，Fludarabine可下調PRMT5/WDR77，增加T細胞表面PD-1表達，并與抗PD-1抗體聯用展現出顯著的協同抗腫瘤效果。此外，在腫瘤浸潤性 T 細胞與CD8? T 細胞中，PRMT5 與 WDR77 的表達與 PDCD1 呈顯著負相關，且二者在免疫治療應答患者中呈低表達，提示 PRMT5/WDR77 復合物有望成為預測免疫治療療效的潛在生物標志物。

該研究不僅系統闡明了PD-1在轉錄后層面的關鍵調控機制，更重要的是拓展了PRMT5作為非經典RNA結合蛋白的功能認知，為克服免疫治療耐藥、開發(fā)聯合治療策略及尋找療效預測標志物提供了嶄新的理論依據與干預思路。（編輯劉敏 校對王倩 編審程守勤）

論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/191469