【里程碑】KRAS G12D突變肺癌管線獲FDA突破性療法認(rèn)定，控制率達(dá)89%！

近期，Revolution宣布其藥物Zoldonrasib（RMC-9805）獲FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療和含鉑化療的KRAS G12D突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。Zoldonrasib是首個獲得FDA突破性療法認(rèn)定的、針對非小細(xì)胞肺癌KRAS G12D突變的研究性藥物，有望成為first-in-class，搶占市場先機。

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有望填補KRAS G12D突變的NSCLC市場空白

Zoldonrasib是一種RAS（ON）G12D選擇性共價抑制劑，可在多種KRAS G12D癌癥臨床前模型中促進深度和持久的腫瘤消退。

從Zoldonrasib的結(jié)構(gòu)來看，其是一種創(chuàng)新的三復(fù)合物抑制劑，可與環(huán)孢菌素 A 結(jié)合，特異性地識別并靶向處于“活躍狀態(tài)”的KRAS G12D突變蛋白。它通過共價結(jié)合的方式鎖定這一活性狀態(tài)（GTP結(jié)合狀態(tài)），從而精準(zhǔn)地阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活信號通路（如MAPK/ERK通路），最終發(fā)揮抗腫瘤作用。這種設(shè)計打破了KRAS靶點“不可成藥”的限制。這款藥物就像一把“智能鑰匙”，將G12D突變蛋白“鎖死”在最具活性的那一刻，切斷癌細(xì)胞賴以生存的能量來源，從而實現(xiàn)靶向殺傷。

Zoldonrasib（RMC-9805）化合物結(jié)構(gòu)

在體內(nèi)多種 KRAS G12D 突變腫瘤模型中，
Zoldonrasib（RMC-9805）可實現(xiàn)顯著且持久的腫瘤消退

Zoldonrasib獲得突破性療法認(rèn)定，是基于I期RMC-9805-001單藥臨床試驗隊列的數(shù)據(jù)。其試驗單藥隊列的結(jié)果如下：有效性方面，18名KRAS G12D突變的NSCLC患者，接受每日1200mg劑量治療的ORR為61%，DCR達(dá)89%。且在每日1200mg 劑量下，Zoldonrasib在患者人群中顯示出可接受的安全性和耐受性。在接受治療的90名患者中，未報告任何4級或5級不良事件，多數(shù)為1級或2級，僅1例患者因腹瀉出現(xiàn)3級不良事件，停藥后緩解。

I期RMC-9805-001單藥臨床試驗隊列數(shù)據(jù)

總體而言，目前針對KRAS G12D突變的NSCLC，尚無已獲批上市的特異性靶向藥物，Zoldonrasib作為首個獲得FDA突破性療法認(rèn)定的、針對KRAS G12D 突變的NSCLC研究性藥物，有望成為first-in-class，搶占市場先機。

除了NSCLC之外，目前，Revolution正在多個腫瘤類型和不同治療線中，評估Zoldonrasib的單藥及聯(lián)合治療方案，其他適應(yīng)癥包括：KRAS G12D突變型胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者、KRAS G12D突變型結(jié)直腸癌（CRC）患者、其他攜帶KRAS G12D突變的實體瘤（如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等）。

02

相同管線，恒瑞與勁方已進入Ⅲ期

作為最常見的KRAS突變，KRAS G12D突變對應(yīng)的藥物市場規(guī)模龐大。據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測，全球KRAS G12D靶向藥市場規(guī)模將在2035年達(dá)到120億美元。全球范圍內(nèi)，Revolution、Kumquat、Verastem、安斯泰來、阿斯利康、禮來、恒瑞醫(yī)藥、勁方醫(yī)藥、珃諾生物、齊魯制藥、泰勵生物等國內(nèi)外藥企均布局了KRAS G12D抑制劑管線。在臨床進度方面，恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642和勁方醫(yī)藥的GFH375進展最快，已進入Ⅲ期臨床。

恒瑞醫(yī)藥HRS-4642：為脂質(zhì)體劑型，能特異性結(jié)合KRAS G12D，抑制MEK、ERK蛋白的磷酸化，發(fā)揮抗腫瘤作用。2025年10月，HRS-4642聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療一線治療攜帶KRAS G12D基因突變的晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌成人患者的Ⅲ期臨床試驗啟動。針對NSCLC的研究，HRS-4642目前則處于臨床I期，2025年ESMO大會顯示，在經(jīng)多線治療的KRAS G12D突變的NSCLC患者中，觀察到HRS -4642具有潛在的抗腫瘤活性（劑量為1200mg），ORR為33.3%，DCR為88.9%。截至2026年1月20日，HRS-4642相關(guān)項目累計研發(fā)投入約 2.54億元。

針對NSCLC，HRS-4642的腫瘤反應(yīng)

勁方醫(yī)藥GFH375：通過非共價形式結(jié)合KRAS G12D蛋白，阻斷其向細(xì)胞發(fā)送“持續(xù)生長”的錯誤信號，從而有效抑制腫瘤增殖。2025年11月，GFH375已正式啟動首個Ⅲ期臨床試驗，計劃納入320名既往接受過治療的KRAS G12D突變型轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，比較GFH375單藥與標(biāo)準(zhǔn)化療方案的有效性、安全性、耐受性。針對NSCLC的研究，GFH375目前則處于臨床I/Ⅱ期。2025年WCLC大會，勁方醫(yī)藥公布了26名可評估的、經(jīng)治的KRAS G12D突變NSCLC患者接受GFH375治療的臨床數(shù)據(jù)：ORR為57.7%，DCR為88.5%；其中600 mg QD劑量組ORR為68.8%，DCR為93.8%。

針對NSCLC，GFH375的腫瘤反應(yīng)

在BD交易方面，近年來有勁方醫(yī)藥、祐森健恒、Kumquat 等企業(yè)達(dá)成了授權(quán)交易。

關(guān)于Revolution

Revolution成立于2014年，由來自加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）和斯坦福大學(xué)的科學(xué)家創(chuàng)立，致力于開發(fā)針對RAS基因突變驅(qū)動的癌癥治療藥物。其擁有RAS(on）核心技術(shù)平臺，專注于開發(fā)直接作用于激活狀態(tài)（ON狀態(tài)）RAS蛋白的小分子抑制劑；還建立了三復(fù)合物技術(shù)：通過設(shè)計小分子藥物，使藥物、RAS蛋白和細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，阻斷RAS蛋白與下游效應(yīng)蛋白的相互作用，從而抑制RAS信號通路，實現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)抑制。

成立以來，Revolution完成多輪融資，吸引了Third Rock Ventures、Column Group、Nextech Invest等知名投資機構(gòu)。2021年2月，該公司在納斯達(dá)克上市。2025年6月，該公司與Royalty Pharma達(dá)成20億美元融資協(xié)議，包括12.5億美元特許權(quán)使用費預(yù)付款和7.5億美元定期貸款，用于支持核心產(chǎn)品臨床開發(fā)和商業(yè)化。

除了Zoldonrasib（RMC-9805）之外，該公司目前還在推進Daraxonrasib（RMC-6236）、Elironrasib（RM-6291）這兩款RAS(ON）抑制劑。Daraxonrasib進展最快，是一款口服泛RAS抑制劑，針對多種RAS突變亞型（如KRAS G12X、G13X、Q61X），處于Ⅲ期臨床試驗階段，用于治療胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）等實體瘤，已獲FDA突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。Elironrasib則是一款KRAS G12C選擇性抑制劑，處于臨床開發(fā)階段，與Daraxonrasib聯(lián)用可克服耐藥問題。

*封面圖片來源：123rf

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