尼帕病毒的起源、傳播、癥狀、治療以及基礎(chǔ)研究和疫苗開發(fā)

近日，印度西孟加拉邦出現(xiàn)尼帕病毒感染病例，近百人被要求居家隔離。據(jù)新聞報(bào)道，本次疫情或來自醫(yī)院，患者 A 因誤食被蝙蝠污染的新鮮椰棗汁造成感染。受此影響，泰國和尼泊爾相繼加強(qiáng)對來自印度旅客的篩查措施。

我國已將尼帕病毒納入《國境衛(wèi)生檢疫法》監(jiān)測目錄，目前尚未報(bào)告過相關(guān)病例。

尼帕病毒（Nipah virus，NiV）是一種新興的、高致病性的副粘病毒，于 1998 年首次在馬來西亞暴發(fā)。因其高病死率（40%-75%）、人畜共患、潛伏期長等特性，被 WHO 列為重點(diǎn)研究的病原體。

目前尚無專門針對尼帕病毒的疫苗和有效療法，但科研人員正在積極進(jìn)行驗(yàn)證，部分疫苗或候選藥物已進(jìn)入臨床研究階段。G蛋白和F蛋白依然是其研發(fā)的核心靶點(diǎn)。義翹神州深耕病毒試劑開發(fā)領(lǐng)域 18 年，已構(gòu)建包含 6000 多種科研試劑的 ProVir? 病毒解決方案，現(xiàn)貨供應(yīng)尼帕病毒相關(guān)重組蛋白和抗體！歡迎了解咨詢。

尼帕病毒是什么？

尼帕病毒（Nipah virus，NiV）屬于副黏病毒科，與亨德拉病毒（Hendra virus, HeV）同屬，是一種人畜共患病毒，這意味著它可以從動物傳播給人類。

尼帕病毒感染可引起多種疾病，從無癥狀感染到急性呼吸道疾病，甚至致命性腦炎。由于其極高的病死率（在不同的疫情中，病死率從 40%-75% 以上不等），該病毒被認(rèn)為是一種高致病性病毒。

由于尼帕病毒有可能引起大規(guī)模疫情爆發(fā)，且缺乏有效的治療方法，世界衛(wèi)生組織已將其列為需要緊急研究和開發(fā)的優(yōu)先病原體。

尼帕病毒的歷史和起源

尼帕病毒于 1998 年在馬來西亞和新加坡爆發(fā)的疫情中首次被發(fā)現(xiàn)。疫情主要影響?zhàn)B豬戶和與感染豬只密切接觸的人員。該病毒以馬來西亞的一個(gè)村莊——尼帕河村（Sungai Nipah）命名，該村是首批病例的發(fā)現(xiàn)地點(diǎn)。在疫情初期，豬作為中間宿主，將病毒從果蝠傳播給人類。報(bào)告的人類感染病例超過 260 例，死亡人數(shù)超過 100 人。為了控制疫情，超過 100 萬頭豬被撲殺，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。

此后，孟加拉國幾乎每年都會報(bào)告尼帕病毒疫情，印度也時(shí)有發(fā)生。與馬來西亞的疫情不同，這些后來的疫情通常涉及蝙蝠直接傳播給人類或人與人之間的傳播。

尼帕病毒的天然宿主

果蝠，是尼帕病毒的天然宿主。這些蝙蝠攜帶病毒卻不表現(xiàn)出癥狀，使得病毒能夠在自然界中持續(xù)存在。病毒存在于蝙蝠的唾液、尿液、糞便和部分食用過的水果中。人類和動物接觸這些受污染的物質(zhì)后都可能被感染。

果蝠在亞洲、澳大利亞和非洲部分地區(qū)的廣泛分布增加了病毒的潛在地理傳播范圍，使監(jiān)測和預(yù)防變得具有挑戰(zhàn)性。

尼帕病毒是如何傳播的？

動物傳人：動物傳人是指人與受感染動物或其體液直接接觸而導(dǎo)致的疾病傳播。

常見來源包括：

• 食用被蝙蝠唾液或尿液污染的水果；

• 飲用被蝙蝠污染的生椰棗汁；

• 處理或宰殺受感染的動物（例如豬）；

• 在蝙蝠棲息區(qū)域接觸蝙蝠糞便；

在某些疫情暴發(fā)中，豬、馬等家畜充當(dāng)了中間宿主，加劇了病毒的傳播。

人際傳播：在多起疫情暴發(fā)中，已記錄到人際傳播，尤其是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)和家庭環(huán)境中。病毒可通過以下途徑傳播：

• 與感染者密切接觸；

• 接觸呼吸道飛沫；

• 接觸體液，例如唾液、血液或尿液；

• 醫(yī)院感染控制措施不當(dāng)；

這種傳播方式增加了疫情暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在醫(yī)療資源有限的人口稠密地區(qū)。

尼帕病毒的潛伏期

尼帕病毒感染的潛伏期通常為 4-14 天。然而，在某些情況下，潛伏期可長達(dá) 45 天。在此期間，感染者可能不會出現(xiàn)癥狀，但之后仍可能發(fā)展為重癥。這種延長的潛伏期增加了疫情控制和接觸者追蹤的難度。

尼帕病毒感染的體征和癥狀

尼帕病毒感染的癥狀差異很大，從輕微的流感樣疾病到嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。

早期癥狀，早期癥狀通常不具有特異性，可能包括：發(fā)燒、頭痛、肌肉疼痛、疲勞、咽喉痛、惡心和嘔吐，由于這些癥狀與常見的病毒感染相似，因此早期診斷往往很困難。

呼吸道癥狀，隨著病情發(fā)展，部分患者會出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，包括：咳嗽、氣促、胸痛、急性呼吸窘迫，呼吸系統(tǒng)受累會增加病毒傳染給他人的風(fēng)險(xiǎn)。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尼帕病毒感染最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是腦炎。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能包括：頭暈、困惑、睡意、癲癇發(fā)作、意識改變、昏迷，嚴(yán)重病例中，腦炎病情會迅速惡化，并在數(shù)日內(nèi)導(dǎo)致死亡。

幸存者的長期影響

尼帕病毒感染幸存者可能會出現(xiàn)長期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，例如：持續(xù)性癲癇發(fā)作、性格變化、記憶問題、注意力難以集中。在極少數(shù)情況下，有報(bào)道稱在初次感染后的數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)會出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腦炎。

尼帕病毒的治療

目前尚無針對尼帕病毒感染的特效抗病毒藥物獲批。治療主要以支持性治療為主。支持性治療包括：重癥監(jiān)護(hù)支持、呼吸衰竭的機(jī)械通氣、癲癇發(fā)作的管理、體液和電解質(zhì)平衡，早期支持性治療可以提高生存率。實(shí)驗(yàn)性治療包括：一些抗病毒藥物和單克隆抗體正在研究中，利巴韋林已在一些疫情暴發(fā)中使用，但其療效仍不確定。目前正在進(jìn)行針對性療法和疫苗的研究。

尼帕病毒基礎(chǔ)研究

尼帕病毒（Nipah virus，NiV）屬于副黏病毒科，與亨德拉病毒（Hendra virus, HeV）同屬。其基因組為單股負(fù)鏈 RNA，約 18.2kb，編碼 6 種結(jié)構(gòu)蛋白和 3 種非結(jié)構(gòu)蛋白。病毒由包膜、核衣殼及多種功能蛋白組成。6 種結(jié)構(gòu)蛋白分別為核蛋白（N）、糖蛋白（G）、融合蛋白（F）、基質(zhì)蛋白（M）、磷酸蛋白（P）和大聚合酶（L），在病毒復(fù)制、傳播和致病過程中具有關(guān)鍵作用，共同支撐 NiV 的高致病性和傳播能力。

尼帕病毒結(jié)構(gòu)及其蛋白組成

糖蛋白 G（Glycoprotein）以同源四聚體的形式存在于病毒表面，與宿主細(xì)胞受體 Ephrin-B2 和 Ephrin-B3 特異性結(jié)合，啟動病毒入侵過程。G 蛋白決定病毒的宿主范圍和組織嗜性，是病毒入侵的“關(guān)鍵鑰匙”，也是中和抗體的主要靶點(diǎn)。

融合蛋白 F（Fusion protein）以同源三聚體形式存在，并保持一種亞穩(wěn)態(tài)的融合前構(gòu)象。在 G 蛋白與受體結(jié)合后被激活，發(fā)生劇烈的構(gòu)象重排，形成穩(wěn)定的融合后構(gòu)象。F 蛋白將病毒膜和宿主細(xì)胞膜拉近并融合，是病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的核心環(huán)節(jié)。F 蛋白融合前構(gòu)象是誘導(dǎo)強(qiáng)效中和反應(yīng)的關(guān)鍵，其構(gòu)象變化直接影響感染效率。

核蛋白 N（Nucleocapsid）包裹病毒 RNA 形成核衣殼復(fù)合物（RNP），保護(hù)遺傳物質(zhì)免受宿主酶降解，并直接參與病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程。

基質(zhì)蛋白 M（Matrix protein）位于病毒包膜內(nèi)側(cè)，連接著 RNP 和包膜糖蛋白，為病毒粒子組裝提供結(jié)構(gòu)支撐，驅(qū)動病毒組裝和出芽。其核質(zhì)穿梭功能對病毒生命周期至關(guān)重要。

磷酸蛋白 P（Phosphoprotein）作為聚合酶輔助因子，與大聚合酶 L（Large polymerase）結(jié)合并維持其穩(wěn)定性。同時(shí)通過 RNA 編輯機(jī)制產(chǎn)生 V、W、C 等衍生蛋白，參與病毒的免疫逃逸。L 蛋白是病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄的核心酶，包含 RNA 依賴的 RNA 聚合酶、甲基轉(zhuǎn)移酶等功能域，負(fù)責(zé)催化 mRNA 合成及基因組 RNA 復(fù)制，是病毒增殖的核心功能蛋白。

高致病性的機(jī)制

尼帕病毒的高致病性與其獨(dú)特的感染機(jī)制和免疫逃逸策略有關(guān)，多步驟協(xié)同作用導(dǎo)致嚴(yán)重的病理損傷。

病毒入侵：由 G 蛋白和 F 蛋白完成。G 蛋白首先與受體結(jié)合，誘發(fā) F 蛋白構(gòu)象變化，介導(dǎo)病毒包膜與宿主細(xì)胞膜融合，使包裹 RNA 基因組的核衣殼進(jìn)入胞質(zhì)。G 蛋白已確認(rèn)的主要受體是 Ephrin-B2 和 Ephrin-B3，廣泛表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元，這與 NiV 感染引起的血管炎和腦炎高度一致。硫酸乙酰肝素也被發(fā)現(xiàn)是一種入侵相關(guān)因子，增強(qiáng)病毒感染效率。

免疫逃逸：NiV 具有較強(qiáng)的免疫抑制能力。P 基因通過 RNA 編輯和不同起始密碼子，編碼 P、V、W 和 C 四種蛋白質(zhì)，其中 V 和 W 蛋白是免疫拮抗因子。阻斷 JAK-STAT 等干擾素信號通路，抑制宿主先天免疫反應(yīng)，為病毒快速復(fù)制和擴(kuò)散創(chuàng)造有利條件；同時(shí) G 蛋白上的 N-糖基可作為“誘餌”，保護(hù)病毒包膜免受抗體介導(dǎo)的中和作用。

細(xì)胞間傳播與組織損傷：感染初期，NiV 的宿主細(xì)胞為支氣管上皮細(xì)胞。隨著其釋放炎癥細(xì)胞因子，侵襲肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可跨越血腦屏障感染神經(jīng)元引發(fā)急性腦炎。

尼帕病毒的病理生理學(xué)機(jī)制

疫苗研發(fā)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

疫苗研發(fā)仍是預(yù)防尼帕病毒的重中之重。NiV 入侵主要依賴其表面的兩種糖蛋白：G 蛋白和 F 蛋白，因此疫苗設(shè)計(jì)的主旨是誘導(dǎo)能夠中和這兩種蛋白的免疫反應(yīng)。目前全球尚無獲批尼帕病毒疫苗，但多款候選疫苗已取得階段性進(jìn)展，涵蓋腺病毒載體、mRNA、DNA 疫苗等多種技術(shù)路線。例如，牛津大學(xué)研發(fā)的 ChAdOx1 NipahB 疫苗于 2024 年 1 月啟動臨床試驗(yàn)。中國科學(xué)院開發(fā)的重組腺病毒載體疫苗（AdC68-G）和 DNA 疫苗（DNA-G）在動物模型中表現(xiàn)優(yōu)異。

尼帕病毒疫苗研發(fā)技術(shù)路線

義翹神州深耕病毒試劑開發(fā)領(lǐng)域 18 年，已構(gòu)建包含 6000 多種科研試劑的 ProVir? 病毒解決方案，現(xiàn)貨供應(yīng)尼帕病毒相關(guān)重組蛋白和抗體！歡迎了解咨詢。

參考文獻(xiàn)：

Siyun Yang and Supratik Kar, Are we ready to fight the Nipah virus pandemic? An overview of drug targets, current medications, and potential leads. Structural Chemistry, 2023. https://doi.org/10.1007/s11224-023-02148-6

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