三位清華博士畢業(yè)即創(chuàng)業(yè)，十年苦研CAR-T創(chuàng)新藥，收獲10億大單

作者丨楊婧雪

編輯丨劉恒濤

圖源丨藝妙生物

2015年，三個即將畢業(yè)的清華生物學(xué)博士，沒有任何職場的經(jīng)歷，闖進(jìn)了極其燒錢、依賴資源、向來由大藥企統(tǒng)治的醫(yī)藥江湖。

促使這三人做出這一決定的，是當(dāng)時(shí)海外學(xué)術(shù)界出現(xiàn)的顛覆性技術(shù)——CAR-T。藝妙生物創(chuàng)始人兼CEO何霆最早注意到這一技術(shù)——傳統(tǒng)抗癌藥能延長晚期患者兩個月生存期已屬不易，但CAR-T卻可以“一針治愈”白血病。

何霆認(rèn)為，十年后，CAR-T一定會成為重要的治療技術(shù)。在博士畢業(yè)之際，他說服兩位同學(xué)，三人達(dá)成了一致意見，創(chuàng)立藝妙生物。如今，十年過去，藝妙生物圍繞CAR-T，已經(jīng)打造了一個產(chǎn)品矩陣，并拿下了華東醫(yī)藥10億元銷售合作大單，于2025年正式開啟了科創(chuàng)板IPO的征程。

01清華園中三劍客創(chuàng)業(yè)結(jié)盟

2014年，還在清華大學(xué)癌癥生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室攻讀博士學(xué)位的何霆，看到了幾篇海外學(xué)術(shù)論文。論文中記錄了治愈白血病的最新成果：嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療（CAR-T治療），可以讓晚期白血病患者實(shí)現(xiàn)一針治愈。

當(dāng)時(shí)，醫(yī)學(xué)界治療癌癥的主要方法，是通過手術(shù)、化療和放療來消滅腫瘤，一旦進(jìn)入晚期，醫(yī)學(xué)能做到的，只是盡可能延長患者的生存期，能延長兩個月已經(jīng)很不容易。而讓何霆更興奮的是，海外論文里，CAR-T展示出的數(shù)據(jù)是完全緩解率，而不是延長生存期。這意味著癌癥治愈可能實(shí)現(xiàn)。

何霆將這一發(fā)現(xiàn)告訴同學(xué)魯薪安和齊菲菲，基于這個愿景，三人最后決定創(chuàng)業(yè)。2015年4月，正值國內(nèi)“大眾創(chuàng)業(yè)、萬眾創(chuàng)新”浪潮涌動，何霆、魯薪安和齊菲菲即將博士畢業(yè)，三人決定切入CAR-T技術(shù)研制創(chuàng)新藥，并創(chuàng)立藝妙生物。

藝妙生物創(chuàng)始人何霆、魯薪安、齊菲菲

三人在清華同窗多年，技術(shù)背景相似，但性格各不相同，這種不同，最終體現(xiàn)在三人日后的分工上：何霆最早提出創(chuàng)業(yè)的想法，負(fù)責(zé)整個公司的戰(zhàn)略方向；魯薪安性格外向，負(fù)責(zé)臨床和BD；齊菲菲是一絲不茍的技術(shù)控，負(fù)責(zé)工藝和分析。

在博士期間，他們一直在從事腫瘤研究，很清楚如何判斷治療技術(shù)的好壞，比如如何檢驗(yàn)制備出的CAR-T細(xì)胞質(zhì)量，以及如何用腫瘤模型促進(jìn)治療技術(shù)迭代。而且制備CAR-T，要用慢病毒載體將CAR基因運(yùn)送到T細(xì)胞內(nèi)，中間涉及到的基因載體技術(shù)，正是何霆在博士期間就積淀的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)。

臨近畢業(yè)，他們一邊準(zhǔn)備畢業(yè)答辯，一邊寫B(tài)P見投資人。同時(shí)，三人在校外租了實(shí)驗(yàn)室，開始自己動手驗(yàn)證CAR-T技術(shù)的可行性。他們借鑒海外的論文，利用慢病毒載體的積累，在第一次實(shí)驗(yàn)中就制備出了CAR-T細(xì)胞，可以直接殺死培養(yǎng)皿中的腫瘤細(xì)胞。

這固然是一個令人振奮的消息，但從實(shí)驗(yàn)室中的成功，到最終成藥，還有很遠(yuǎn)的距離，中間還要經(jīng)歷復(fù)雜的工藝開發(fā)，這是三名學(xué)生創(chuàng)業(yè)者從未有過的經(jīng)歷。在這個階段，他們遭遇了前所未有的困難。

“2015年，在CAR-T行業(yè)，我們應(yīng)該是國內(nèi)最早開始的，但直到2020年，我們的第一個產(chǎn)品才拿到IND批件，雖然仍然在第一梯隊(duì)，但是排在末位。當(dāng)時(shí)國內(nèi)已經(jīng)有10余家企業(yè)拿到了批件。”何霆說。

從2015年開始創(chuàng)業(yè)，到2020拿到IND批件，這是藝妙生物的第一個五年，何霆說，這個五年，他壓力非常大，一邊做，一邊反思復(fù)盤，補(bǔ)齊短板。

何霆有意識補(bǔ)齊自己和公司的短板，一邊去各個商學(xué)院補(bǔ)齊CEO的功課，一邊招兵買馬，找合適的人，補(bǔ)全核心團(tuán)隊(duì)的短板。

其中，最關(guān)鍵的原因，是創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)缺乏行業(yè)資源和行業(yè)經(jīng)驗(yàn)。他們從校園走出來，在實(shí)驗(yàn)室可以PK任何對手，但對于建工廠制藥，以及之后的臨床研發(fā)，都是兩眼一抹黑，什么資源都沒有。何霆說，他們?nèi)メt(yī)院找醫(yī)生合作臨床試驗(yàn)，曾經(jīng)被當(dāng)成醫(yī)藥代表趕出來；在招人上也走了很多坑，從跨國藥企招來所謂行業(yè)專家，到最后卻發(fā)現(xiàn)對方根本不懂。

而且當(dāng)時(shí)在國內(nèi)，幾乎沒有原輔料的上游供應(yīng)鏈和能做CAR-T的醫(yī)藥合同研發(fā)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)（CDMO）。“哪怕到現(xiàn)在，相關(guān)CDMO都還不成熟。”何霆表示，為了解決研發(fā)生產(chǎn)，藝妙生物耗資上億自建GMP廠房，對于他們來說，這些都是新課題。

位于華潤園區(qū)的藝妙工廠

2020年，藝妙生物拿下第一個產(chǎn)品的IND批件。IND批件是新藥研發(fā)過程中的關(guān)鍵里程碑，意味著藥物已從臨床前研究（如實(shí)驗(yàn)室和動物實(shí)驗(yàn)）階段進(jìn)入臨床研究階段。

拿到IND批件，是藝妙生物的第一個里程碑，對何霆來說，也是個人也是一個里程碑，從此開始，他真正蛻變成創(chuàng)新藥企的CEO，他的蛻變，也使得藝妙生物在之后的五年實(shí)現(xiàn)了加速發(fā)展。

02瞄準(zhǔn)癌癥治愈技術(shù)，布局血液瘤、實(shí)體瘤、自免三大領(lǐng)域

CAR-T治療的原理，是為人體免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞裝上“眼睛”，殺死癌細(xì)胞。T細(xì)胞本可以抵御和消滅外來的細(xì)菌、病毒等。但癌細(xì)胞善于偽裝，能逃過T細(xì)胞的追殺。CAR-T治療，是將患者的T細(xì)胞提取出來，在體外進(jìn)行基因改造，裝上能識別癌細(xì)胞特定抗原的受體（CAR基因），再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。這些被回輸?shù)腡細(xì)胞，就能精準(zhǔn)識別并消滅癌細(xì)胞，可以在患者體內(nèi)長期工作，因此，行業(yè)管它叫“活的藥物”。

瞄準(zhǔn)CAR-T治療，研制創(chuàng)新藥，是藝妙生物的核心戰(zhàn)略。在產(chǎn)品策略上，何霆選擇投入的藥物管線，都是那種藥物早期研究中就發(fā)現(xiàn)可以達(dá)到治愈療效的，而非緩解癥狀或延長生命期。以治愈重大疾病為核心的篩選標(biāo)準(zhǔn)，以讓癌癥不再是絕癥為使命，藝妙生物構(gòu)成現(xiàn)有的產(chǎn)品陣列，覆蓋血液瘤、實(shí)體瘤和自身免疫性疾病三大領(lǐng)域。

首先投入的是血液腫瘤領(lǐng)域，布局產(chǎn)品管線IM19，主攻CD19靶點(diǎn)，適應(yīng)癥為針對B細(xì)胞來源的白血病、淋巴瘤。

IM19CAR-T細(xì)胞注射液

因?yàn)樵谘耗[瘤領(lǐng)域，CAR-T治療的療效顯著，這項(xiàng)技術(shù)也在這個領(lǐng)域最先成熟并獲得應(yīng)用。全球首位接受CD19靶向CAR-T治療的白血病患者已經(jīng)無癌生存超過13年，同時(shí)全球首款獲批CAR-T產(chǎn)品Kymriah的靶點(diǎn)也同為CD19，其首個適應(yīng)癥為急性淋巴細(xì)胞白血病。何霆透露，藝妙生物研發(fā)的IM19，上市許可申請（NDA）已經(jīng)正式受理，預(yù)計(jì)將在2026年上市。

目前在淋巴瘤適應(yīng)癥上，IM19在國內(nèi)已有4種競品藥物上市，血液腫瘤CAR-T市場競爭已然存在。有復(fù)星凱特、藥明巨諾等背靠大藥企的競爭對手，藝妙生物沒有背靠大藥企，優(yōu)勢在哪里？

何霆坦言，從NDA申請先后順序來說，藝妙生物IM19淋巴瘤適應(yīng)癥是行業(yè)內(nèi)第五個提交NDA申請的。但在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)方面，IM19的療效指標(biāo)處于行業(yè)領(lǐng)先。臨床數(shù)據(jù)顯示，IM19最佳客觀緩解率達(dá)到71%，同時(shí)嚴(yán)重副作用發(fā)生率較低，療效和安全性顯著優(yōu)于同類競品。

同時(shí)，何霆把產(chǎn)品管線布局進(jìn)一步擴(kuò)展到實(shí)體瘤。這也是何霆在博士期間主要研究的方向。

與血液腫瘤不一樣的是，實(shí)體瘤會在人體內(nèi)形成明確腫塊，CAR-T細(xì)胞要進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部才能消滅腫瘤細(xì)胞，這個過程有兩個難點(diǎn)：一是要經(jīng)過腫瘤血管等障礙，與正常組織的血管環(huán)境相比，腫瘤血管里有更多有害物質(zhì)，往往難以進(jìn)入；二是實(shí)體瘤內(nèi)部往往缺氧、缺能量，環(huán)境惡劣，CAR-T細(xì)胞的生存環(huán)境面臨更大的挑戰(zhàn)。因此，針對實(shí)體瘤研發(fā)CAR-T創(chuàng)新藥是一條更難的道路。

在藥物研究階段，何霆和團(tuán)隊(duì)選擇實(shí)體瘤中的幾個靶點(diǎn)，開始研發(fā)。最后只有用于治療結(jié)直腸癌和胃癌的GCC靶向表現(xiàn)較好，因此推出CAR-T產(chǎn)品IM96。目前IM96結(jié)直腸癌、胃癌已經(jīng)獲得中美IND雙批，處于臨床試驗(yàn)階段

除了惡性腫瘤之外，藝妙生物的另一個方向是自身免疫性疾病，特別是被譽(yù)為“不死癌癥”的系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這種需要終身服藥的慢性病，極大影響了重癥患者生活質(zhì)量。藝妙生物將其在血液瘤上的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)遷移過來，試圖實(shí)現(xiàn)“一針治愈”。目前，公司所開發(fā)的產(chǎn)品ZM001也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

03拿下10億銷售合作大單，沖刺科創(chuàng)板

作為藝妙生物的首款產(chǎn)品，IM19預(yù)計(jì)2026年上市，而早在2022年該產(chǎn)品就已經(jīng)獲批北京市首張CAR-T《藥品生產(chǎn)許可證》。

歷經(jīng)前五年的創(chuàng)業(yè)艱辛，何霆知道，企業(yè)構(gòu)建任何一個核心能力都是很難的。“一個研發(fā)基因治療的藥企想搞好銷售就很難，同樣，為什么傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型那么難？因?yàn)橛械膫鹘y(tǒng)藥企是銷售基因，他們要做創(chuàng)新藥，注定會遭遇挑戰(zhàn)。”何霆認(rèn)為，藝妙生物的核心優(yōu)勢在于技術(shù)研發(fā)，而非市場銷售。

因此在藥物銷售的選擇上，藝妙生物也選擇了一條與眾不同的路：開放銷售合作。

2024年，藝妙生物與華東醫(yī)藥達(dá)成合作，將首款產(chǎn)品IM19在中國大陸地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，獨(dú)家授權(quán)給華東醫(yī)藥，未來的銷售收入將由雙方共同分成。

華東醫(yī)藥作為國內(nèi)頭部藥企，擁有成熟的血液科銷售網(wǎng)絡(luò)，也非常希望進(jìn)入CAR-T領(lǐng)域；而藝妙生物需要合作伙伴來解決“最后一公里”的銷售難題。何霆認(rèn)為，這種分工能讓公司更專注于擅長的研發(fā)環(huán)節(jié)，也能達(dá)到1+1＞2的效果。

這筆合作交易的總金額超過了10億元人民幣，其中包括1.25億元的首付款。這筆現(xiàn)金流的注入，也成為藝妙生物穿越2024年的關(guān)鍵。

2024年正逢資本寒冬，醫(yī)療賽道融資困難重重。一整年，何霆親自帶隊(duì)挨個找機(jī)構(gòu)洽談，花了半年先敲定領(lǐng)投，再磨合跟投，終于年底拿下E輪融資，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)業(yè)十年，融資十輪。2025年7月29日，藝妙生物在北京證監(jiān)局完成IPO輔導(dǎo)備案，擬科創(chuàng)板IPO，輔導(dǎo)機(jī)構(gòu)為中信證券。

對于何霆個人而言，從2015年的學(xué)生創(chuàng)業(yè)者，到如今藝妙生物沖刺科創(chuàng)板IPO，這十年不僅是創(chuàng)業(yè)的艱辛，更是認(rèn)知的重塑。之前跌跌撞撞，也讓何霆更能接受不確定性。他引用法學(xué)教授羅翔的一句話來總結(jié)自己的心境：“在有把握的事情上保持謹(jǐn)慎，在沒把握的事情上保持樂觀。”

藝妙生物十周年慶

從2015年創(chuàng)業(yè)，到2020年拿到第一個IND，再到2025年，產(chǎn)品開始落地，何霆認(rèn)為，藝妙生物的第一個五年走得慢，但是第二個五年追上來了。醫(yī)藥行業(yè)，選準(zhǔn)方向非常重要，2026年，是藝妙生物的第三個五年，何霆花了很長時(shí)間，思考下一個五年要做什么，他透露，公司下一個五年的規(guī)劃基本確定了。

“戰(zhàn)略的本質(zhì)，就是知道什么事情是最重要的事情，是一定要做到的事情。同時(shí)，知道自己不能干什么，這一點(diǎn)也很重要。”

本文為創(chuàng)業(yè)邦原創(chuàng)，未經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載，否則創(chuàng)業(yè)邦將保留向其追究法律責(zé)任的權(quán)利。如需轉(zhuǎn)載或有任何疑問，請聯(lián)系editor@cyzone.cn。