CAR-T細胞療法的非典型與致死性毒性

引言

CAR-T細胞療法是一種變革性的免疫療法，適用于多種晚期B細胞惡性腫瘤，并正在實體瘤及自身免疫性疾病等領域進行積極研究。然而，該療法伴隨一系列獨特的免疫相關毒性，其中CRS和ICANS是典型毒性。此外，血細胞減少癥作為一種常見副作用，可能非常嚴重且持久。這些血細胞減少最初被誤解為淋巴細胞清除化療的專屬副作用，但近期被定義為一個獨立的毒性類別，稱為“免疫效應細胞相關血液毒性”（ICAHT）。連同B細胞發育不全和低丙種球蛋白血癥，中性粒細胞減少和T細胞淋巴細胞減少共同構成了多因素的感染風險。因此，CAR-T細胞療法會遭遇各種感染性并發癥。最后，也有多種罕見且嚴重的毒性報道，例如帕金森癥、顱神經麻痹和脫髓鞘等神經系統事件。為了充分釋放CAR-T細胞療法在所有應用領域的潛力，需要在理解和減輕經典及新興毒性方面取得進展。

最致命的是，部分患者死于非復發死亡率（NRM），即任何與癌癥進展或復發無關的死亡。早期致命的副作用病例報告主要集中于急性免疫毒性，如CRS、ICANS和噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），近期被稱為“免疫效應細胞相關HLH樣綜合征”（IEC-HS）。這些由急性細胞因子風暴及其炎癥后遺癥驅動的毒性，得益于標準化和基于嚴重程度的治療算法、早期干預以及抗細胞因子療法的改進，其管理已得到持續改善。與此同時，近期的一項薈萃分析和長期觀察數據將關注點重新聚焦于感染和繼發性惡性腫瘤，作為CAR-T細胞NRM的關鍵驅動因素。

一、毒性發生的時間動力學與死亡率

不良事件的發生時間通常反映CAR-T細胞擴增、收縮和持續存在的動力學。典型的CAR-T細胞毒性CRS和ICANS與早期CAR-T細胞擴增期間的細胞因子釋放密切相關，并在細胞收縮后迅速改善。雖然如IEC-HS或遲發性神經系統癥狀等毒性可能在擴增期間啟動，但其臨床表現出現在擴增曲線的下降軌跡期間。隨著CAR-T細胞持續存在的喪失，B細胞發育不全和低丙種球蛋白血癥等長期的靶向效應會減弱。相反，晚期毒性可能在初始CAR-T細胞或細胞因子介導的損傷發生很久之后才顯現，并與延遲的免疫重建和/或造血功能失調性恢復有關。

借鑒造血細胞移植的定義，“早期”NRM通常定義為輸注后100天內發生的NRM。早期的NRM驅動因素包括典型的免疫毒性和感染。然而，隨著更多患者進入長期隨訪，目前可用的數據揭示NRM的主要原因是感染（占所有事件的>50%），繼發性惡性腫瘤和心臟事件也有所貢獻。事實上，近期報告顯示，大B細胞淋巴瘤患者接受CD19 CAR-T細胞治療后，NRM并不隨時間下降，輸注后第2-5年的患者經歷與第一年相似的NRM率，這標志著持續的NRM風險。因此，對NRM風險的長期理解對于CAR-T細胞療法至關重要。

二、非典型與長期副作用

自CRS和ICANS的最初描述以來，臨床試驗和上市后研究記錄了一系列可能歸因于CAR-T細胞療法的新毒性。這些毒性可根據其發生頻率和嚴重程度來理解，常見和/或永久性毒性影響最大。

總體而言，分級和管理策略通常基于專家意見，缺乏臨床試驗數據，尤其是對于罕見毒性。

CAR-T細胞毒性源于腫瘤、宿主以及CAR-T細胞和由此產生的炎癥效應之間復雜的相互作用。一個普遍的發現是，患有快速進展、高腫瘤負荷和明顯炎癥的惡性腫瘤患者發生多種嚴重毒性的風險最大。CAR靶點與毒性之間存在相互作用。例如，雖然ICANS可能發生在任何CAR-T細胞療法中，但在抗CD19 CAR-T細胞中發生率更高。類似地，IEC-HS在抗CD19 CAR-T細胞后罕見，但在抗CD22 CAR-T細胞中更常見。

在多發性骨髓瘤的CAR-T細胞療法中出現了幾種獨特毒性。對于靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞療法，遲發性神經毒性如帕金森癥或顱神經麻痹發生在高達10%的患者中。發病時間通常在輸注后數周，超過ICANS的典型時間段。另一種與BCMA靶向CAR T細胞相關的毒性稱為IEC腸結腸炎（IEC-EC），臨床表現為輸注后1-3個月開始出現非血性腹瀉，且感染性檢查陰性，嚴重病例可導致胃腸道穿孔和治療相關膿毒癥。在BCMA靶向CAR-T細胞療法中，cilta-cel比ide-cel更常發生上述毒性。

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三、免疫效應細胞相關血液毒性

血細胞減少癥是CAR-T細胞療法最常見的高級別不良事件。例如，嚴重中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數<500/μL）發生在>90%的接受CAR T細胞治療的淋巴瘤患者中，并且超過三分之二的患者持續時間超過7天。重要的是，無論使用何種產品、靶抗原或疾病實體，都會觀察到血液毒性。嚴重血小板減少癥在>50%的CAR-T細胞受體中觀察到，盡管血小板減少的低谷通常延遲并發生在第二個月。這會增加出血傾向，且出血事件和血栓形成都會影響發病率和死亡率。

中性粒細胞減少遵循獨特的恢復模式，可稱為“表型”。這些包括短暫的淋巴細胞清除相關中性粒細胞減少（“快速”表型），或者患者可能呈現典型的雙相時間進程，其特征是中性粒細胞計數的第二次甚至多次下降（“間歇性”表型）。此外，一小部分患者表現出嚴重的骨髓再生障礙，這在臨床上具有挑戰性，因為他們通常對生長因子支持無效（“再生障礙性”表型）。重要的是，這種有害的“再生障礙性”表型直接與感染相關的NRM增加相關。

獨特的臨床表現表明CAR-T細胞直接或間接地導致了骨髓抑制。一些與造血儲備和基線炎癥相關的因素已被整合到一個稱為CAR-HEMATOTOX的風險評分中，該評分能夠在淋巴細胞清除前對患者進行血液毒性的早期風險分層。該評分在識別后續發生感染的患者以及跨多個疾病實體（包括大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和骨髓瘤）NRM風險增加和生存結局較差的患者方面也得到了驗證。

2023年歐洲血液學協會（EHA）和歐洲血液與骨髓移植學會（EBMT）召集的一項全球調查顯示，血細胞減少癥的分級存在高度可變性，且管理存在廣泛異質性。更具體地說，臨床試驗中使用的常見不良事件評價標準（CTCAE）未能捕捉CAR-T細胞相關血細胞減少的幾個獨特方面——包括其相對于輸注的時間（早期與晚期）及其累積持續時間，后者是感染風險的驅動因素。因此，EHA/EBMT專家組將ICAHT定義為一個獨立的毒性類別，并制定了一個納入中性粒細胞減少累積持續時間和輸注后時間的分級系統。在一項大型多中心觀察性研究中，嚴重的早期ICAHT（3級或更高）與感染率增加（特別是嚴重和細菌感染）、感染驅動的NRM增加以及治療結局較差相關。盡管分級僅依賴于中性粒細胞計數，但早期ICAHT與嚴重貧血和/或血小板減少的共存以及輸血和其他支持性療法的使用密切相關。

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四、免疫重建與感染性并發癥

多種因素共同導致CAR-T細胞受體處于高度的免疫抑制狀態。中性粒細胞減少的嚴重程度和持續時間——反映在ICAHT分級中——是早期細菌和真菌感染的關鍵決定因素，而用于管理CRS和ICANS的免疫抑制療法的使用進一步加劇了此風險。B細胞和漿細胞耗竭在BCMA CAR和CD19 CAR-T細胞治療后至少持續6-12個月，此后在數月到數年間有不同程度的恢復。這些B細胞缺陷常伴有低丙種球蛋白血癥，據報道在一年或更長時間內，高達46-75%的患者存在此情況，并且在BCMA CAR-T細胞受體和兒科患者中更為普遍。細胞免疫缺陷在CAR-T細胞治療后也可能持續存在，CD4? T細胞計數在12個月后仍<200/mm3的患者高達60%。

盡管感染頻率在第一個月后急劇下降，但持續的免疫缺陷可能解釋了CAR-T細胞受體在治療后數月到數年內仍具有相對較高的感染率和感染嚴重程度。在此期間，社區獲得性（如呼吸道病毒、莢膜細菌）或機會性（如耶氏肺孢子菌）病原體引起的鼻竇肺部感染占主導地位。

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五、繼發性惡性腫瘤

2023年11月FDA的黑框警告加速了關于CAR-T細胞治療后SPMs的研究。目前已經清楚，T細胞淋巴瘤確實可能由CAR插入癌基因引起。然而，更常見的是遇到轉基因陰性的T細胞淋巴瘤。總體而言，CAR-T細胞治療后的T細胞淋巴瘤極為罕見，僅限于病例報告。

更常見且與長期生存更相關的是實體瘤和髓系惡性腫瘤。一項大型報告顯示，11,345名CAR T細胞受體中有485人發生了SPMs（4.3%），中位隨訪時間為13個月。近期一項涵蓋>5,500名CAR-T細胞受體的薈萃分析發現，在約2年時，SPMs的匯總估計值為6.0%（95%置信區間，4.8-7.4%）。最常見的SPMs是血液系統惡性腫瘤（37%），其次是實體瘤（27%）和非黑色素瘤皮膚癌（16%）。SPMs的風險似乎在兒科患者中較低。

髓系SPMs的發病機制可能涉及細胞因子刺激預先存在的髓系克隆。

這些突變可能源于衰老和先前的基因毒性治療，并因原發性惡性腫瘤和CAR-T細胞治療相關的炎癥過程而進一步加劇。

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結語

過去十年表明，一個用于捕捉和報告CAR-T細胞相關毒性的結構化過程有助于界定其臨床相關性，并通常為分級和治療方面的進步鋪平道路。關鍵的知識差距包括探索無淋巴細胞清除化療的T細胞擴增、將細胞因子毒性從CAR-T細胞擴增中解耦、開發監測CAR-T細胞的臨床工具、建立感染并發癥的標準化報告標準，以及在臨床試驗和大型注冊研究中確立ICAHT分級以實現可比性。

典型的CRS和ICANS毒性已得到充分描述、分級，并成為干預性試驗的對象，這些試驗正在穩步改善其管理。隨著CAR-T細胞療法的日益廣泛應用和長期生存者數量的增加，我們的注意力現在正轉向超越CRS和ICANS，以進一步改善患者結局。通過了解它們發展的潛在因素，醫療保健提供者可以優化患者結局，并確保CAR-T細胞療法及其他過繼性細胞治療平臺的長期安全性。

參考文獻：

Noncanonical and mortality-defining toxicities of CAR T cell therapy. Nat Med. 2025 Jul;31(7):2132-2146.

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