浙江大學歐陽宏偉教授《自然·通訊》：水激活組織粘合貼片，有效閉合傷口！

水激活組織粘合貼片：介入手術動脈與心臟傷口快速閉合新希望

介入手術已成為心血管及神經系統疾病的關鍵治療手段，但其穿刺點的有效封閉始終是核心需求。目前，臨床上常用的血管閉合裝置（如ProGlide）主要通過縫合方式閉合血管，然而在面對大直徑鞘管（如超過19 Fr）穿刺或經心尖穿刺時，這些裝置失敗率顯著增高。此外，對于存在血管鈣化等病變的患者，縫合類裝置的應用也受到限制。盡管已有一些非縫合類閉合裝置（如Manta、Angio-Seal），但它們存在血栓形成風險，或僅適用于較小穿刺傷口。因此，開發一種能快速、強效粘合，且適用于各種健康與病變組織、避免血管內留置材料的理想閉合裝置，是臨床面臨的重大挑戰。

近期，浙江大學歐陽宏偉教授、洪逸研究員和蔡友治副主任醫師合作，成功開發出一種水激活組織粘合貼片，專為介入手術后血管和心臟組織表面的快速、強效粘合而設計。該貼片由聚乙二醇衍生物涂層和明膠海綿復合而成。當接觸充滿血液的傷口時，涂層快速吸收水分、溶解并發生交聯，將血液暫時排開，使粘合劑與組織充分接觸，從而在濕性環境下實現牢固粘合。體外測試顯示其破裂壓超過300 mmHg，動物實驗也證實它能有效閉合心臟刺傷、股動脈及腹主動脈大直徑鞘管穿刺傷口，并實現快速止血，展現出作為下一代血管與經心尖閉合裝置的巨大潛力。相關論文以“Robust water-activated tissue adhesive patch for arterial/heart wound closure after intervention surgery”為題，發表在

Nature Communications

這項技術的核心奧秘在于其獨特的設計。如圖1所示，當貼片接觸組織液時，其中的聚合物和氧化還原催化劑溶解并引發凝膠化。丙烯酸酯修飾的PEG一方面通過分子鏈與組織細胞外基質相互穿插形成物理互鎖，另一方面通過邁克爾加成反應與基質中的巰基形成共價鍵，從而實現雙重強力粘合。使用者只需根據傷口情況手動按壓即可，操作簡便。

圖1. WAP示意圖。 暴露于組織液時，聚合物和氧化還原催化劑溶解并引發凝膠化。丙烯酸酯修飾的PEG通過機械互鎖以及與細胞外基質中巰基的邁克爾加成反應粘附于組織。WAP由操作者手動施加，施加的壓力因傷口部位、出血嚴重程度和患者狀況而異，因此定義或標準化絕對壓力值不可行。KPS：過硫酸鉀。

為了達到最佳性能，研究人員對貼片配方進行了精細優化。如圖2所示，通過調整不同分子量及支化度的PEG衍生物比例，以及氧化還原系統與雙鍵的比例，他們找到了能實現最快凝膠速度（低于3秒）和最高水凝膠完整性（96.9%）的最佳配方。優化后的貼片粉末在多種組織上均表現出優異的粘合性能，其剪切強度顯著優于市售的纖維蛋白膠、氰基丙烯酸酯膠等產品。將粘合層與明膠海綿復合后，形成的完整貼片的耐破裂壓進一步提升，足以承受嚴重高血壓的血壓水平。

圖2. 優化組分比例后，WAP表現出強大的濕態粘合性能。 a. 由PEGDA-1000和不同分子量4臂PEGAA制備的粘合粉末的剪切強度。b. 顯示不同雙鍵與氧化還原系統比例形成的水凝膠完整性的數碼照片。c. (b)中完整性的定量分析。d-e. 使用(d)水或(e)血液作為界面液體時，不同PEGDA-1000與4臂PEGAA比例的粘合粉末的剪切強度。f. 粘合粉末在不同器官上的剪切強度。g. WAP與各種市售粘合產品的搭接剪切曲線。h. WAP在有或無粘合層時的破裂壓。

任何植入體內的材料，其生物相容性都是關鍵。如圖3所示，將貼片植入大鼠皮下進行長期觀察發現，貼片在體內會經歷先吸水膨脹、后逐步降解的過程。植入84天后，材料質量下降約40%，且未見引起組織壞死或水腫等嚴重排斥反應。組織學分析顯示，早期形成的纖維包膜隨著水凝膠的降解而逐漸消失，表明該貼片具有良好的組織相容性，適合長期體內應用。

圖3. WAP可在皮下降解并表現出良好的生物相容性。 a. 顯示WAP皮下植入后形態變化的數碼照片。b. WAP皮下植入后的相對重量變化。c. 不同時間點皮下植入WAP的H&E染色。每個時間點 n = 3 只大鼠。

在止血效能驗證中，該貼片表現令人矚目。在圖4展示的豬心臟心室刺傷模型中，貼片在跳動的心臟上僅按壓30秒便完全止住了兇猛的出血。術后28天的心電圖、超聲心動圖和血液生化指標監測顯示，心臟功能保持穩定，組織學檢查也證實損傷部位完全愈合且炎癥反應輕微。圖5則進一步展示了其在大型血管穿刺模型中的強大閉合能力。無論是豬腹主動脈20F鞘管穿刺，還是股動脈14F鞘管穿刺，貼片均能在1分鐘內實現完全止血。術后兩周的多普勒超聲檢查顯示，動脈血流暢通，無血栓或假性動脈瘤形成。

圖4. WAP有效實現心臟穿刺后止血并促進傷口修復。 a. 顯示WAP應用于心尖出血的數碼照片。b. 從術前（D0）到術后28天的代表性心電圖。c. 從術前（D0）到術后28天的代表性超聲心動圖圖像。d. 術后28天損傷部位的H&E染色。e. (d)中殘留WAP及周圍組織的H&E染色。f. (d)中WAP-組織界面（白色虛線）的H&E染色。n = 4 頭豬。

圖5. WAP有效實現動脈穿刺后止血并促進傷口修復。 a. 顯示從豬腹主動脈移除20F穿刺鞘管后應用WAP的數碼照片。b. 顯示從豬股動脈移除14F穿刺鞘管后應用WAP的數碼照片。c-d. 二維圖像（上排）顯示股動脈中(c)前向血流和(d)反向血流。相應的頻譜分析（下排）顯示了血流的速度和頻率分布。每個實驗 n = 3 頭豬。

貼片在促進組織修復方面的表現同樣出色。如圖6所示，對使用貼片閉合的豬股動脈進行組織學分析發現，動脈壁三層結構愈合良好。雖然材料在4周時仍未完全降解，但并未干擾血管的愈合過程。對巨噬細胞極化的分析表明，損傷部位的炎癥反應在4周時已從促炎的M1型為主轉變為促修復的M2型為主，而材料植入部位的M1反應可能與材料引起的異物反應有關，但并未阻礙整體愈合進程。

圖6. 在豬股動脈修復過程中，WAP誘導了適度的炎癥反應。 a. 術后2周和4周豬股動脈的H&E染色。正常股動脈作為對照。b. 術后2周豬股動脈的免疫組化染色。c. (b)中免疫組化染色結果的定量分析。d. 術后4周豬股動脈的免疫組化染色。e. (d)中免疫組化染色結果的定量分析。每組每個時間點 n = 3 頭豬。

綜上所述，這種水激活粘合貼片通過創新的“以水促粘”機制，成功解決了濕性、動態組織環境下的快速強力粘合難題。其在大型動物嚴重出血模型中所展示出的優異止血與閉合性能，以及良好的生物相容性和降解性，為其臨床轉化奠定了堅實的基礎。研究團隊表示，未來將致力于設計配套的輸送裝置，以期開發出即取即用、專門用于大尺寸鞘管穿刺閉合的下一代醫療器械，為介入手術的術后管理提供更安全、高效的選擇。