Cell：為什么得過“接吻病”的人更容易患多發性硬化？

多發性硬化（MS）是一種中樞神經系統（CNS）的自身免疫疾病，特點是免疫系統錯誤攻擊包裹神經纖維的髓鞘，導致脫髓鞘和神經功能障礙。長期以來，科學家懷疑EB病毒（EBV）感染與MS密切相關：幾乎所有MS患者都曾感染過EBV，但具體機制不明。

（圖片源自網絡）

基于此，2026年1月13日，巴塞爾大學生物醫學系Tobias Derfuss研究團隊在Cell雜志發表了“Myelin antigen capture in the CNS by B cells expressing EBV latent membrane protein 1 leads to demyelinating lesion formation”揭示了表達EBV潛伏膜蛋白1的B細胞在中樞神經系統中捕獲髓鞘抗原，導致脫髓鞘病灶的形成。

作者在小鼠模型中發現，病毒感染可非特異性地促使B細胞進入大腦；其中識別髓鞘抗原的B細胞能直接在腦內捕獲抗原，但若無T細胞輔助（如CD40L信號），會迅速死亡。然而，EB病毒潛伏膜蛋白LMP1或CD40L信號可替代T細胞幫助，驅動這些B細胞存活并引發抗體依賴性脫髓鞘炎癥。研究還在健康人B細胞庫中檢出髓鞘反應性B細胞，并在部分多發性硬化（MS）患者腦內發現LMP1表達。這為“EBV感染是MS關鍵誘因”以及“中樞感染增加MS風險”提供了機制解釋并提示靶向B細胞活化通路（如CD40或LMP1）可能是潛在治療策略。

圖一 B細胞的抗原監測

為了探究B細胞能否直接從感染組織中捕獲抗原，作者首先檢測了健康小鼠各器官中的B細胞分布。結果顯示，B細胞廣泛存在于多數器官，但在腦、心臟和腎臟中極少，肺中則較多；腦內的B細胞多為未成熟表型（IgM?CD19??CD20??）可能主要來自腦膜。

接著，研究人員利用HA特異性FluBI B細胞與表達流感血凝素（HA）的感染細胞共培養，發現：B細胞接觸靶細胞后2–10分鐘內即可內化抗原，1小時后部分脫離；抗原捕獲過程中，B細胞表面BCR迅速下調，持續2-4小時。

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在體內實驗中，流感感染小鼠肺部輸注FluBI與普通B細胞混合物后，兩者均能進入肺組織并與感染細胞接觸，但只有抗原特異性B細胞（FluBI）能緊密結合并高效捕獲抗原。

這些結果表明：未致敏的B細胞無需先到淋巴結，可直接在感染組織中識別并攝取抗原。該系統為后續研究B細胞在中樞神經系統（如腦內病毒感染或自身免疫）中的抗原捕獲行為奠定了基礎。

圖二 B細胞浸潤腦組織并捕獲抗原

在穩態下，B細胞很少進入大腦，但在病毒感染后會大量浸潤腦組織，這一現象與人類多發性硬化癥（MS）的發病風險相關。作者用兩種改造的水皰性口炎病毒（VSV）感染小鼠紋狀體：一種不能復制（VSΔG），用于安全誘導免疫反應；另一種弱復制型（VSV-G*），可在神經元表面表達帶熒光標記的病毒糖蛋白。

研究發現，B細胞最初聚集在血管周圍，從第7天起大量進入腦實質。利用特異性識別VSV糖蛋白的V10番茄小鼠，作者通過活體雙光子顯微鏡觀察到：B細胞一旦接觸感染神經元，就會停止移動并直接從其細胞膜上“抓取”抗原。

更重要的是，在體外和體內實驗中均證實：只有進入腦組織的B細胞能有效捕獲并呈遞抗原，而引流淋巴結或其他部位的B細胞則不能。這一過程不依賴淋巴器官，而是發生在感染局部。

為進一步驗證該機制是否適用于自身抗原，作者使用了識別髓鞘蛋白MOG的MOG番茄小鼠。結果同樣顯示：只有腦內浸潤的MOG特異性B細胞能捕獲髓鞘抗原并激活MOG特異性T細胞，非特異性B細胞則完全無效。

結合此前在肺部的研究，B細胞無需經過淋巴結，可直接在非淋巴組織（如腦或肺）中從抗原表達細胞捕獲抗原并啟動免疫應答。

圖三 抗原捕獲后CD40L對B細胞的挽救作用

T細胞通過CD40L信號幫助抗原暴露的B細胞存活，避免其因過度激活而死亡（AICD）。作者探究這一機制是否也適用于腦內識別髓鞘抗原的B細胞。

體外實驗顯示：接觸髓鞘抗原（MOG）的B細胞若無輔助，幾天內就會死亡；但若加入T細胞或直接提供CD40L刺激，它們就能存活甚至增殖：CD40L足以替代T細胞的作用。

在體內，作者在病毒感染小鼠腦內局部表達CD40L，結果發現：原本會死亡的MOG特異性B細胞數量增加約三倍并在腦內形成局灶性脫髓鞘病變和IgM沉積，提示這些被“救活”的B細胞具有致病潛力。

單細胞測序進一步揭示：CD40L特別保護了一類生發中心樣B細胞，它們曾捕獲抗原、本應走向死亡，但在CD40信號下得以存活。而未獲CD40L支持時，這類細胞完全消失。

值得注意的是，幾乎所有浸潤腦內的B細胞都高表達CD40和MHC II，說明它們已處于“待激活”狀態，只差一個關鍵信號（如CD40L）就能逃逸清除、驅動自身免疫反應。

研究說明：腦內B細胞能否引發脫髓鞘病變，關鍵不在于是否遇到抗原，而在于是否獲得CD40L等T細胞提供的“救命信號”。這也解釋了為何EB病毒（可模擬CD40L信號）感染會顯著增加多發性硬化風險。

圖四 LMP1依賴性脫髓鞘的效應機制及臨床后果

為研究EB病毒潛伏膜蛋白LMP1對自身反應性B細胞的影響，作者在小鼠紋狀體注射VSV*ΔG誘導腦部炎癥，再輸注經他莫昔芬激活的B細胞（因全身表達LMP1會導致脾腫大致死，需嚴格控制表達）。

結果顯示：無論是否特異性識別髓鞘抗原（MOG），表達LMP1的B細胞在腦內存活更多；只有MOG特異性+LMP1的B細胞引發明顯脫髓鞘且病灶周圍沉積補體C1q和C3d，提示抗體介導的損傷；這些B細胞還能有效激活MOG特異性T細胞，促進其浸潤腦內并轉化為記憶表型，盡管小鼠僅出現輕微運動偏側趨勢。

為驗證該機制在人類中的合理性，作者檢測了健康人外周血：發現天然存在識別MOG的初始IgM? B細胞（約1.75個/百萬B細胞），未經歷突變；而抗病毒（如SARS-CoV-2刺突蛋白）的B細胞則多為突變后的IgG/IgA型，頻率更高（34個/百萬）。最后，在6例多發性硬化（MS）患者腦組織中，2例病灶檢出CD20?LMP1?雙陽性B細胞，形態與已知EBV相關淋巴增殖病例相似，而對照組未見。

這些結果支持一個新模型：健康人本就攜帶識別髓鞘的初始B細胞；若它們在腦內遭遇抗原并被EBV-LMP1“救活”即可逃逸清除、激活T細胞并驅動脫髓鞘，這解釋了為何EBV感染是MS的關鍵誘因。

圖五 全文摘要圖

總結

本研究不僅揭示了EBV感染的髓鞘反應性B細胞可在非自身免疫背景下啟動多發性硬化（MS）病灶，還拓展了對B細胞生物學的認識：在如肺等外周組織中，初始B細胞可像“抗原偵察兵”一樣直接捕獲抗原；而在中樞神經系統，一旦這類B細胞被EBV-LMP1信號挽救，便能驅動脫髓鞘。該模型解釋了為何病毒感染或腦損傷等前驅事件增加MS風險，并為通過青少年EBV疫苗預防MS提供了關鍵理論依據。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.031

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