喝牛奶竟讓抗生素“增效護腸”？Nat. Commun.?新突破｜雜合囊泡靶向小腸，告別耐藥與菌群失調

感冒發燒、尿路感染、呼吸道感染……生活里遇到細菌作祟，口服抗生素總能幫我們擊退病菌。但很多人都有過這樣的體驗：藥吃下去，感染慢慢好了，腹瀉、腹脹卻找上門來。這背后藏著抗生素的“雙刃劍”效應，未被身體吸收的藥物會直達大腸，破壞腸道里的菌群平衡，輕則腸胃不適，重則誘發代謝異常、機會性感染等隱患。

更棘手的是，多數口服抗生素吸收效率不高，得靠大劑量給藥才能起效，這不僅加重身體負擔，還容易催生耐藥菌。如何讓抗生素既精準殺菌，又不傷害腸道？西南大學藥學院羅雷團隊的最新研究，給出了兼顧療效與安全的答案。這項發表在Nature Communications的成果，用牛奶外泌體和脂質體打造出“智能遞送系統”，讓口服抗生素實現“高效吸收+腸道保護”雙重目標。

口服抗生素是治療細菌感染的基石，但臨床應用中面臨兩大關鍵難題：一方面，多數抗生素口服生物利用度低，需大劑量給藥才能達到治療效果，不僅加重機體負擔，還易誘導耐藥菌產生；另一方面，未被吸收的抗生素會到達盲腸和結腸，破壞腸道菌群平衡，引發腹瀉、過敏反應、代謝綜合征等一系列不良反應。羅雷團隊研發的牛奶外泌體與脂質體雜合囊泡遞送系統，精準解決了這兩大痛點，為優化抗生素治療提供了全新思路。

精準設計 穩定高載

研究團隊將牛奶外泌體與脂質體整合，構建出獨特的雜合囊泡。通過聚乙二醇親水性修飾，這款囊泡能輕松穿透腸道黏液層屏障；同時借助牛奶外泌體表面蛋白，與腸道上皮細胞高表達的新生兒Fc受體和肽轉運體1特異性結合，實現對近端小腸的精準靶向。

表征結果顯示，雜合囊泡粒徑均勻，約132.9納米，在模擬胃液、腸液中以及4℃、-80℃儲存條件下都能保持結構穩定。更關鍵的是，它的載藥能力大幅提升，以頭孢地尼為例，包封率從天然牛奶外泌體的11.29%躍升至56.02%，對阿莫西林、利福平、環丙沙星等7種不同類型抗生素也都表現出高效包封效果。

圖1 牛奶外泌體脂質體雜合囊泡口服遞送抗生素的示意圖

靶向吸收 小腸高效轉運

體內外實驗證實，雜合囊泡的黏液穿透能力是天然牛奶外泌體的1.6倍。在腸道上皮細胞模型中，它的細胞內吞效率是脂質體的2.7倍、天然牛奶外泌體的1.7倍，且基底外側胞吐效率顯著提高，呈現“易進易出”的高效轉運特性。

體內分布實驗顯示，雜合囊泡在近端小腸的吸收信號強度明顯高于脂質體和天然牛奶外泌體，而在大腸的殘留量大幅減少。通過抑制劑干預實驗進一步證實，這種靶向吸收依賴于新生兒Fc受體和肽轉運體1介導的轉運機制，確保藥物在吸收效率最高的近端小腸被充分攝取。

圖2 雜合囊泡增強近端小腸吸收

療效升級 高效清感染

藥代動力學研究表明，負載頭孢地尼的雜合囊泡口服后，血清藥物濃度持續維持在較高水平，生物利用度達到游離頭孢地尼的3.24倍，且藥物呈現緩慢持續釋放特征，延長了治療窗口。

在肺炎克雷伯菌誘導的肺部感染模型中，雜合囊泡治療組小鼠存活率達88%，遠高于游離頭孢地尼組的50%。同時，肺部細菌載量最低，炎癥因子水平顯著降低，肺組織損傷明顯減輕。在菌血癥模型中，雜合囊泡同樣表現出色，使小鼠存活率從12.5%提升至62.5%，肝脾組織的炎癥損傷也得到有效緩解。

圖3 負載頭孢地尼的雜合囊泡有效清除肺部肺炎克雷伯菌感染

腸道保護 穩菌群降風險

16S核糖體RNA測序結果顯示，游離頭孢地尼會導致腸道菌群多樣性大幅下降，擬桿菌門、厚壁菌門豐度減少，變形菌門豐度升高。而雜合囊泡治療組能有效維持腸道菌群穩態，菌群組成更接近生理狀態，恢復速度也更快。

這種菌群保護作用帶來了切實的臨床價值：在高脂飲食誘導的肥胖模型中，雜合囊泡組小鼠體重增長溫和，血糖耐受正常，肝臟膽固醇積累和脂肪變性減輕；在大腸桿菌腸道感染模型中，雜合囊泡預處理的小鼠對病原體的抵抗力與未使用抗生素的對照組相當，結腸組織幾乎沒有明顯病理損傷，而游離頭孢地尼預處理組則表現出明顯的感染易感性。

圖4 雜合囊泡遞送系統對抗生素誘導的微生物失衡具有保護作用

圖5 雜合囊泡介導的抗生素遞送降低大腸桿菌相關的菌群失調性感染

這項研究的突破之處，在于實現了“高效吸收”與“腸道保護”的雙重目標。雜合囊泡遞送系統不僅讓抗生素的口服生物利用度大幅提升，減少了耐藥菌產生的風險，還避免了腸道菌群失調引發的一系列并發癥，這對兒童、老年人等腸道菌群脆弱的人群來說，意義尤為重大。

更值得關注的是，該系統并非只針對某一種抗生素，而是對多種類型抗生素都有效。未來，它還可能拓展應用到其他吸收受限或易導致腸道菌群失調的口服藥物中，為口服藥物遞送技術提供通用解決方案。

隨著這項技術的進一步優化和臨床轉化，未來口服抗生素有望實現“低劑量、高效率、少損傷”的治療效果，不僅能提升感染治療的臨床療效，還能降低醫療成本和不良反應風險，為更多患者帶來福音。這項研究，標志著口服抗生素治療進入精準遞送、安全高效的新階段。

參考文獻：

Yu Y, Xu Y, Yu Z, et al. Engineered vesicles enhance oral antibiotic absorption in proximal small intestine and mitigate gut dysbiosis. Nat Commun. Published online December 25, 2025. doi:10.1038/s41467-025-68082-9

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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