先天免疫受體ALPK1激動(dòng)劑為癌癥免疫治療開辟新路徑

引言

先天免疫系統(tǒng)是人體抵御病原體入侵的第一道防線，其關(guān)鍵受體如Toll樣受體和STING的激動(dòng)劑在臨床前研究中已顯示出抗癌潛力，但臨床成功有限。近日，一項(xiàng)發(fā)表在《自然》雜志上的研究揭示了先天免疫受體ALPK1的激動(dòng)劑在小鼠模型中能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生并刺激抗腫瘤免疫。這一發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療領(lǐng)域提供了一個(gè)具有互補(bǔ)特性的新靶點(diǎn)。

研究背景與機(jī)制

微生物成分激活TLR或STING會導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，這是一種可以被用作抗癌方法的宿主防御機(jī)制。研究者先前已證明，ALPK1是細(xì)菌代謝物ADP-庚糖的胞質(zhì)先天免疫受體，通過觸發(fā)炎性NF-κB通路來防御小鼠感染。

ALPK1激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化

為探索ALPK1激動(dòng)劑作為癌癥免疫治療的潛力，研究團(tuán)隊(duì)首先證實(shí)ADP-庚糖能在小鼠和人外周血單個(gè)核細(xì)胞中誘導(dǎo)ALPK1依賴性炎癥反應(yīng)。隨后，他們在包括黑色素瘤和結(jié)腸癌在內(nèi)的多種小鼠癌癥模型中，證明了瘤內(nèi)注射ADP-庚糖能抑制腫瘤生長。

為尋找更強(qiáng)效的ALPK1激動(dòng)劑，作者合成了ADP-庚糖的類似物。在NF-κB報(bào)告基因檢測中，將核苷酸部分從ADP改為UDP或CDP能增加效力。對UDP-庚糖進(jìn)行硫代磷酸酯修飾進(jìn)一步增強(qiáng)了效力：UDSP-庚糖具有更高的穩(wěn)定性，并且在細(xì)胞中其促炎特性比ADP-庚糖強(qiáng)50倍。當(dāng)注射到野生型小鼠體內(nèi)時(shí)，與ADP-庚糖相比，UDSP-庚糖也能引發(fā)更高水平的炎性細(xì)胞因子，而這些效應(yīng)在缺乏ALPK1的小鼠中消失。

抗癌療效與協(xié)同作用

在小鼠腫瘤模型中，UDSP-庚糖比ADP-庚糖更有效，能導(dǎo)致幾乎完全的幾種腫瘤類型消退，且這種效果依賴于ALPK1。它在ALPK1人源化小鼠中也有效，并且在腫瘤再攻擊模型中具有持續(xù)活性。此外，UDSP-庚糖與幾種檢查點(diǎn)抑制劑具有協(xié)同作用；例如，當(dāng)與抗PD-1聯(lián)合使用時(shí)，近70%的結(jié)直腸腫瘤小鼠被治愈。

從機(jī)制上講，UDSP-庚肽的抗腫瘤作用需要趨化因子CXCL10和CCL2。它能刺激樹突狀細(xì)胞，并促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中CD8? T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞水平和活性的增加。

靶點(diǎn)特性與比較優(yōu)勢

ALPK1在免疫細(xì)胞系中的表達(dá)比TLR7/8/9或STING更廣泛，并且每種受體的相應(yīng)激動(dòng)劑誘導(dǎo)了不同的細(xì)胞因子集合。UDSP-庚糖與STING或TLR激動(dòng)劑具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，進(jìn)一步表明這些激動(dòng)劑通過不同通路發(fā)揮作用。與STING激動(dòng)劑相比，UDSP-庚糖還能誘導(dǎo)更高水平的腫瘤特異性記憶T細(xì)胞。

結(jié)論

這些發(fā)現(xiàn)表明，ALPK1是利用先天免疫系統(tǒng)進(jìn)行癌癥治療的一個(gè)新靶點(diǎn)，其特性與其他先天免疫受體形成互補(bǔ)。這為開發(fā)新一代癌癥免疫療法提供了新的方向。

參考資料：

1. Innate immune receptor agonist for cancer immunotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 12.

2. Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity. Nature. 2025 Dec 10.

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