醫藥合成生物制造

原文發表于《科技導報》2025 年第23 期 《 醫藥合成生物制造 》

中國醫藥工業發展取得巨大進步，但也面臨技術革新和產業升級的重大挑戰。《科技導報》邀請中國工程院院士鄭裕國團隊撰文，文章綜述了合成生物制造技術體系，重點剖析了其顯著優勢。詳細闡述了合成生物制造的創新應用、實踐進展，以及存在的關鍵問題，并最終提出具體建議。

醫藥產業面向國家重大需求，面向人民生命健康，直接關系國計民生，是衡量一個國家科技創新能力和綜合國力的重要標志之一。經過數十年的快速發展，中國已成為全球最大的醫藥生產基地。合成生物制造作為一種顛覆性前沿技術，正逐漸成為驅動醫藥工業變革的“綠色動力”，催生新產業、創建新模式、形成新動能，實現從資源分子向功能分子、再向功能產品的精準轉化，更大程度發揮原子經濟性。

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合成生物制造及其優勢

合成生物制造是以多學科交叉融合為手段，改造或創造具有特定功能的生物體或其組分，通過過程和系統強化實現物質的高效合成與精準轉化，再造產品大規模生產流程，創造經濟價值和社會效益的未來產業。

合成生物制造正成為先進制造業的核心構成，對塑造新發展格局具有重要意義。以工業催化劑為例，以可再生、可降解的蛋白質為生物催化劑替代化學催化劑，既實現催化劑原料的替代，又實現綠色低碳生產。此外，通過構建高效細胞工廠，可實現復雜化合物的精準合成與規模化生產。

藥品作為調節生理機能的特殊商品，在預防、治療、診斷人類疾病中發揮著不可替代的作用。合成生物制造既能為創新藥研發注入強勁動力，又能推動仿制藥產業提質降價。

• 在創新藥領域，合成生物制造具備更精準的靶向性和更強的生理活性，為惡性腫瘤、自身免疫性疾病等重大疾病的治療帶來新突破。

• 而在仿制藥領域，合成生物制造不僅能嚴格控制產品純度和雜質含量，確保仿制藥與原研藥在質量和療效上的一致性，還能擺脫對昂貴化學原料和復雜反應條件的依賴，大幅降低生產成本。

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醫藥的合成生物制造

2.1 化學藥的合成生物制造

2.1.1 生物催化合成醫藥化學品

合成生物制造通過藥物合成途徑設計、催化劑篩選和適應性改造、催化體系構建調控，實現藥物的高效合成（圖1）。相較于傳統化學合成，合成生物制造利用酶高度化學、區域和立體選擇性，能夠突破復雜分子精準合成、手性中心精準構筑等技術瓶頸，為眾多復雜結構藥物的規模化生產提供了可行路徑。

圖1 化學藥的合成生物制造

在酶的精準調控方面，借助人工智能（AI）輔助的理性設計，可突破傳統方法僅對酶分子結構進行微小擾動的局限，顯著提升酶的催化效率、選擇性、穩定性等催化屬性。在催化劑固定化領域，新型載體材料與固定化工藝的結合，不僅解決了游離酶回收難、穩定性差的問題，更實現了酶的重復利用與反應體系的連續化操作，大幅降低了工業化應用成本。而在催化過程智能控制方面，耦合生物傳感器與自動化反應裝置的動態調控系統，可實時監測底物消耗、產物生成及關鍵代謝物濃度，優化催化過程。這些技術突破持續拓展著生物催化的應用邊界，為其在醫藥合成領域的規模化、精準化應用奠定了堅實基礎。

γ?氨基丁酸（GABA）類藥物能夠跨越血腦屏障，是治療神經退行性疾病的重大品種。基于有機逆合成分析，構建了腈水解酶區域、立體選擇性水解2?取代丁二腈及催化加氫合成GABA類藥物的新路線。未反應的底物異構體通過原位消旋實現動態動力學拆分，打破動力學拆分理論產率僅有50%的局限，顯示出巨大的工業化潛力。

近年來，多酶級聯催化通過酶元件創制、多酶復合體設計與組裝調控構建嶄新的醫藥化學品人工生物合成途徑。與酶催化或全細胞催化相比，多酶級聯合成既規避了細胞內復雜代謝網絡的干擾，又實現了多步反應的連續轉化，為高附加值藥物分子的綠色合成提供了途徑。

2.1.2 微生物細胞工廠合成醫藥化學品

微細胞工廠構建通過基因編輯、代謝網絡重構、調控元件優化等手段，對微生物進行定向改造，使其成為可高效合成目標醫藥化學品的微型生產單元。進一步通過強化目標產物合成關鍵酶、解除代謝抑制、消除副產物分流等，實現醫藥化學品的從頭合成或半合成，從而突破傳統提取法對天然資源的依賴及化學合成法的工藝局限（圖2）。

圖2 微生物藥物的合成生物制造

在全細胞精準模型構建方面，已實現對底盤細胞代謝網絡的動態模擬與定量預測。通過構建包含上千個代謝反應的全細胞數學模型，可指導關鍵節點酶的表達強度調控與代謝流定向分配。大片段基因編輯技術的成熟則大幅提升了細胞工廠的構建效率，解決了傳統方法在復雜通路組裝中的效率局限。細胞適應性進化驅動細胞在長期傳代中積累有益突變，從而增強其工業適配性。以上技術推動微細胞工廠從“可合成”向“高效合成、穩定生產”跨越，為醫藥化學品的工業化放大提供了關鍵技術保障。

以抗腫瘤藥物紫杉醇的合成為例，研究者以釀酒酵母為底盤細胞，成功重構了紫杉醇的完整生物合成通路。在此基礎上，通過耦合甲基轉移酶等關鍵酶的定向改造，實現了紫杉醇側鏈的胞內修飾，構建完整的紫杉醇合成體系，大幅縮短生產周期，降低了對珍稀植物資源的依賴。

兩性霉素是由結節鏈霉菌產生的一種多烯大環內酯類抗生素，具有重要的廣譜抗真菌作用，廣泛用于全身性真菌感染的治療。研究者建立了兩性霉素B抑菌圈高通量篩選方法，篩選到兩性霉素B合成顯著提升的結節鏈霉菌，并通過定量表達和定點改造關鍵合成酶，完全消除副產物兩性霉素A的合成。

2.2 現代中藥的合成生物制造

中藥是中國獨具特色的醫藥衛生資源。合成生物制造基于培養條件模擬和多組學分析，明確靈芝、冬蟲夏草、茯苓等中藥生產菌株遺傳背景、代謝特征，發揮液體深層發酵等技術優勢，實現中藥的現代化高效生產。

發酵調控作為合成生物制造工業化生產的核心支撐技術，是指通過對發酵過程關鍵參數的動態監測與系統優化，以實現細胞工廠高效、穩定生產目標產物的技術體系。研究者開發了紅外在線傳感、拉曼光譜在線監測等先進檢測技術，推動動態精準調控策略的實施。此外，過程機理模型的建立實現了對代謝產物合成規律的深度解析。以上技術不僅顯著降低了發酵過程的能耗、物耗，更打破了傳統經驗化放大技術的效率瓶頸，為中藥的工業化量產提供了高效、穩定的工程化解決方案。

冬蟲夏草作為傳統名貴中藥材，對溫度、濕度、含氧量等因素有特殊要求。研究者基于微生物生長、形態、代謝特征分析，分離得到的中國被毛孢（

Hirsutella sinensis

復方丹參制劑是治療冠心病和心絞痛的常用中藥復方，主要由丹參、三七和冰片組成。研究者通過對中藥活性成分異源合成，首次在單一釀酒酵母細胞中并行重構了三七皂苷前體原人參二醇、丹參酮前體次丹參酮二烯以及冰片這3類不同物種來源的代謝途徑，構建了“復方丹參酵母1.0”。通過構建的萜類合酶篩選框架，實現了關鍵合成元件的挖掘與適配。該工作首次實現了跨物種、多組分中藥復方的合成生物學仿生合成，為中藥復方的綠色智能制造與資源可持續利用奠定了技術基礎。

2.3 大分子藥物的合成生物制造

通過理性設計基因序列，可對抗體、多肽等大分子的靶向結構域進行定向改造，結合重組蛋白的翻譯后修飾，可提高大分子藥的特異性和靶向性，利用CRISPR?Cas9等技術可精準改造宿主細胞的代謝通路，快速構建高產工程菌株或細胞系，實現目標產物的高效、穩定表達。

胰高血糖素樣肽?1（GLP?1）受體激動劑多肽藥物在治療II型糖尿病中具有重要應用，可以解除和控制糖尿病患者經常出現的低血糖、高血壓、體重失控等病癥。通過基因編輯技術，可將宿主細胞中GLP?1多肽的表達量提升數倍。同時，利用合成生物學構建的新型宿主細胞，可有效規避多肽被蛋白酶降解的問題。通過基因敲除技術，確保GLP?1多肽在細胞內穩定表達與積累。

重組人胰島素是治療糖尿病的關鍵藥物，可以通過多種途徑降低血糖，為糖尿病患者維持正常代謝提供關鍵支持。研究者開發了基于熒光假單胞菌的新型微生物細胞工廠來合成胰島素，實現了目標蛋白的高效可溶性表達，顯著減少了傳統系統中常見的包涵體形成問題。該工藝成功證明了熒光假單胞菌作為工業化生產胰島素和其他復雜重組蛋白平臺的巨大潛力與優勢。

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結論與展望

合成生物制造通過生物催化、多酶級聯、細胞工廠構建及微生物發酵等核心技術的創新應用，已在醫藥化學品合成領域展現出顯著優勢，為醫藥產業綠色化、高效化、可持續化發展提供了核心驅動力，強有力地推動了醫藥產業的轉型升級。展望未來：

• 一方面，隨著AI輔助設計、高通量篩選、動態代謝調控等技術的深度融合，酶的催化效率、細胞工廠的產物合成能力將持續突破，推動更多高難度醫藥化學品實現工業化生產；

• 另一方面，跨學科交叉融合將加速實驗室創新向產業級應用的轉化，進一步降低生產成本、提升產品質量。合成生物制造將重塑醫藥產業格局，為人類健康事業與可持續發展貢獻更大力量。

本文作者：湯曉玲、高炬燦、鄭仁朝、鄭裕國

作者簡介：湯曉玲，浙江工業大學生物工程學院、綠色化學合成與轉化技術全國重點實驗室，教授，研究方向為生物催化轉化；鄭裕國（通信作者），浙江工業大學生物工程學院、綠色化學合成與轉化技術全國重點實驗室，教授，中國工程院院士，研究方向為醫藥、農藥和營養化學品生物制造工程技術創新。

文章來 源 ： 湯曉玲, 高炬燦, 鄭仁朝, 等. 醫藥合成生物制造[J]. 科技導報, 2025, 43(23): 33?39 .

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