腦機啟偵 | 星形膠質記憶印跡——重新思考記憶的細胞基礎

對記憶與學習的理解長期以來被以神經元為中心的研究范式所主導，非神經元細胞長期被排除在記憶機制的討論之外。傳統觀點認為，記憶的細胞基礎在于“記憶印跡”（engrams）即在學習過程中被激活、并在回憶時重新激活的神經元集群。然而，近年來星形膠質細胞（astrocytes）逐漸被發現是調節記憶及其他認知功能的關鍵參與者。近日，卡哈爾研究所Marta Navarrete 在nature reviews neuroscience發表相關研究論文。與以往認為它們僅起支持作用的假設不同，研究表明星形膠質細胞同樣以稀疏、特異性的集群形式被激活；更重要的是，在學習過程中被招募的星形膠質細胞集群若被重新激活，足以引發記憶的回憶。借助活動依賴性操控工具的最新研究進一步支持了一種范式轉變：記憶印跡不僅包含神經元，也包含在學習中被激活的星形膠質細胞集群，后者被稱為“星形膠質記憶印跡”（astroengrams）。因此，神經元與星形膠質細胞印跡的協同活動共同構成了一個整合性的神經-膠質網絡，用以協調記憶的編碼、存儲與提取。

圖星形膠質細胞是支撐學習與回憶的 多細胞記憶印跡的組成部分

記憶被認為以“記憶印跡”的形式在大腦中形成物理基礎，傳統觀點將其定義為學習過程中被激活、并在回憶時重新激活的一群神經元，這一神經元中心模型長期主導記憶研究。然而，近年研究正推動范式轉變：星形膠質細胞作為大腦中最豐富的膠質細胞，不僅通過鈣信號感知神經活動并釋放膠質遞質調節突觸功能，還表現出顯著的分子、形態和功能異質性，能夠直接影響行為。重要的是，在學習過程中特定的星形膠質細胞集群也會被招募，其人工再激活足以引發記憶回憶。這表明記憶印跡并非僅由神經元構成，而是由神經元與星形膠質細胞協同組成的“神經-膠質印跡”。因此，“星形膠質記憶印跡”即參與編碼并足以驅動回憶的星形膠質細胞集群，應被視為記憶存儲與提取不可或缺的組成部分。

星形膠質細胞的功能特化 支持記憶印跡的形成

長期以來，記憶研究以神經元為中心，但星形膠質細胞與神經元在突觸層面緊密耦合，構成“三聯突觸”，通過感知神經遞質、產生鈣信號并釋放膠質遞質（如谷氨酸、ATP、D-絲氨酸等），雙向調節突觸傳遞、可塑性與環路功能，從而參與記憶印跡的形成。過去認為星形膠質細胞是同質群體，但近年單細胞多組學研究揭示其存在轉錄和功能異質性。例如，海馬中僅特定亞群高表達Ca2?依賴性谷氨酸釋放相關基因，且僅這些細胞在激活后實際釋放谷氨酸，表明其功能特化。此外，對于伏隔核的研究顯示，不同神經傳入通路可激活不同的星形膠質細胞簇且多通路共激活產生的反應并非簡單疊加，說明星形膠質細胞具備環路特異性和信息整合能力。這些發現挑戰了“星形膠質網絡為同步合胞體”的傳統觀點，提示學習與記憶可能依賴于特定星形膠質細胞網絡的激活，而非整個膠質群體的普遍參與，從而支持星形膠質細胞的功能特化對記憶印跡形成具有關鍵作用。

星形膠質細胞G蛋白偶聯受體 激活在記憶形成中的作用

星形膠質細胞可通過調控神經元向記憶印跡的招募來調節記憶，尤其在海馬CA1區和前扣帶回皮層（ACC）。激活星形膠質細胞的Gq通路可增加CA1中Fos陽性神經元及其向ACC的投射，增強近期記憶；而Gi通路激活則選擇性損害遠期記憶并減少印跡神經元的長期整合；Gs通路激活則在學習期間損害近期記憶，但在內側前額葉皮層中未見類似效應。這種調控是雙向的：印跡神經元的光遺傳再激活可引發星形膠質細胞產生類似自然回憶的鈣反應，且結構上印跡突觸與星形膠質細胞的接觸更緊密、界面更大，表明二者密切耦合。盡管星形膠質細胞參與記憶已獲廣泛支持，但其作用看似矛盾，部分原因在于傳統研究將其視為同質群體。事實上，如同神經元以稀疏、情境特異性集群方式激活，星形膠質細胞也可能以功能特異的子集被招募。這引出一個關鍵問題：學習激活的特定星形膠質細胞集群是否本身就是記憶印跡的一部分？ 近年研究正致力于驗證星形膠質細胞是否與神經元共同構成記憶印跡。

用于在特定行為情境中選擇性標記 和操控星形膠質細胞集群的分子工

星形膠質細胞在體內并非整體激活，而是以離散的功能集群形式參與行為。盡管鈣成像技術可在清醒小鼠中監測其活動，但傳統方法多關注群體平均信號，難以解析單細胞或全腦尺度的異質性。與神經元不同，星形膠質細胞缺乏特異性的即早基因（如Fos）作為激活標記，其Fos 表達可能反映多種生理或病理狀態且近年才被證實可在學習后上調。為突破這一限制，新工具如 AstroLight 利用光控與Ca2?信號，在分鐘級時間窗內精準標記特定時刻活躍的星形膠質細胞；研究發現操作性學習僅招募伏隔核后腹側的一小部分細胞。另有研究通過Fos 標記顯示，恐懼記憶提取（而非初始學習）可誘導海馬乃至全腦中特定星形膠質細胞集群的激活，提示其更關聯記憶鞏固。兩種方法時間分辨率不同Fos 整合數小時內的活動，AstroLight 捕捉秒至分鐘級的瞬時事件，但均一致表明星形膠質細胞以情境特異性集群方式被招募，支持其作為功能單元參與記憶過程。

該研究突破了傳統“神經元中心主義”的記憶觀，提出星形膠質細胞以任務和情境特異性的功能集群（即“星形膠質記憶印跡”）參與記憶編碼、鞏固與提取，推動記憶機制從單一神經元模型向神經-膠質多細胞協同范式的轉變。通過開發如AstroLight等新型分子工具，實現了對行為相關星形膠質細胞集群的選擇性標記與操控，為解析膠質細胞在高級腦功能中的作用提供了關鍵技術支撐。鑒于星形膠質細胞在阿爾茨海默病、抑郁癥、癲癇等神經精神疾病中廣泛異常，這一新視角不僅深化了對記憶本質的理解，也為揭示疾病機制和開發靶向膠質細胞的治療策略開辟了全新路徑。

https://doi.org/10.1038/s41583-025-01012-2

參考文獻：

Sánchez Romero J, Navarrete M. Astroengrams: rethinking the cellular substrate for memory. Nat Rev Neurosci. 2026 Jan 2. doi: 10.1038/s41583-025-01012-2. Epub ahead of print. PMID: 41478872.