Cell Metab | 趙健元/金莉萍/李明清/李博合作團隊揭示了蛻膜TMAO代謝失調致反復自發流產的分子機制

反復自發流產（RSA）作為婦產科臨床常見的不良妊娠結局，發生率約為2%，嚴重影響適齡女性生殖健康及家庭福祉。RSA病因復雜且異質性顯著，導致臨床治療手段存在明顯局限性。目前，仍有近50%的RSA患者病因不明，這一現狀使得臨床治療效果長期難以獲得實質性提升，成為婦產科領域的研究難點與痛點。因此，深入探究反復自發流產的潛在發病機制，構建精準診療的科學理論體系，具有重要的臨床價值與現實意義。

成功的妊娠離不開健康的胚胎與適宜的子宮內膜條件。子宮內膜蛻膜化是妊娠啟動前的關鍵生理重塑，由孕激素、雌激素及cAMP通路驅動，使內膜基質細胞分化為成熟蛻膜細胞，伴隨催乳素（PRL）、胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP1）等標志物表達，為胚胎著床提供營養與免疫耐受微環境。子宮內膜蛻膜化異常是導致胚胎著床失敗及早期妊娠丟失的關鍵環節。已有研究提示蛻膜化進程中的代謝紊亂是子宮容受性喪失及早期胚胎流產的核心誘因之一。然而，早期妊娠過程中激素信號對代謝物水平的調控機制及與下游蛻膜化及流產相關表型的聯系仍不清楚。

2026年1月8日，上海交通大學醫學院附屬新華醫院趙健元研究員與復旦大學附屬婦產科醫院金莉萍教授，上海國際和平婦幼保健院李明清教授，新華醫院李博教授 合作，在Cell Metabolism雜志上發表了題為Endometrial Stromal Cell-Derived TMAO Sustains Decidualization to Prevent Recurrent Spontaneous Abortion的研究成果，揭示了子宮原位合成的膽堿-氧化三甲胺TMAO參與調控蛻膜化過程以防流產的機制。

本研究通過臨床樣本代謝組分析發現，與正常人流患者相比，RSA患者蛻膜組織中膽堿-氧化三甲胺（TMAO）代謝通路呈顯著下調趨勢，而絨毛組織及外周血中該代謝通路無明顯統計學差異。為明確該通路與RSA的因果關聯及調控作用，研究者進一步開展體外細胞實驗與體內動物模型驗證，結果顯示：飼喂膽堿缺乏飼料或藥理抑制TMAO合成酶FMO家族均能顯著誘導孕鼠出現胚胎吸收率升高、胚胎重量下降等不良妊娠表型；而外源性回補TMAO可有效促進子宮內膜基質細胞蛻膜化進程，且能顯著挽救上述流產表型，提示TMAO在維持正常妊娠中發揮關鍵作用。生理情況下，子宮內膜蛻膜化過程中，cAMP信號可激活關鍵轉錄因子CREB1誘導子宮內膜基質細胞大量表達FMO3蛋白，進而促進子宮局部TMAO的原位合成。病理情況下，RSA患者蛻膜組織中存在cAMP-CREB1信號通路抑制，且伴隨FMO3表達水平顯著降低；子宮內膜特異性敲除FMO3的小鼠，其蛻膜組織中TMAO合成受抑制，且出現胚胎流產表型這 證實 該調控軸異常導致的TMAO合成不足是RSA發生的重要誘因。機制方面，TMAO可通過直接結合14-3-3η蛋白，抑制FOXO1磷酸化水平并促進其入核，進而誘導PRL、IGFBP1等蛻膜化關鍵標志物的表達，最終實現對子宮內膜蛻膜化的調控。最后，研究者分離RSA患者子宮內膜基質細胞進行體外誘導蛻膜化實驗，發現回補TMAO可以挽救15% RSA病人的蛻膜化進程，提示補充TMAO有望成為針對部分RSA患者的潛在臨床治療策略。

該研究闡明了TMAO調控蛻膜化過程的分子機制，揭示了蛻膜TMAO代謝紊亂是RSA的重要誘因之一，針對蛻膜TMAO合成不足的RSA病人提供可能的靶向干預新策略。

上海交通大學醫學院附屬新華醫院趙健元研究員，復旦大學附屬婦產科醫院金莉萍教授，上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院李明清教授，上海交通大學醫學院附屬新華醫院李博研究員為本文的通訊作者，上海交通大學醫學院博士生陳玉玲和復旦大學附屬婦產科醫院唐林晨博士為本文的第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.014

制版人： 十一

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