打破認(rèn)知！80歲后癌癥發(fā)病率反而降了？Nature 子刊研究：衰老微環(huán)境能“壓制”致癌信號(hào)！

在大家的固有認(rèn)知里，“年齡大”幾乎是癌癥最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素——年紀(jì)越大，得癌的概率好像越高。

但全球30多個(gè)腫瘤登記系統(tǒng)的真實(shí)數(shù)據(jù)卻給出了一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)：80歲及以上人群中，肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌這幾種常見癌癥的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率，居然下降了5%到15%。

這個(gè)現(xiàn)象被稱為“癌癥發(fā)病率的拐點(diǎn)”[1,2]。

近期，斯坦福大學(xué)的Shuldiner團(tuán)隊(duì)在《Nature Aging》上發(fā)表了一項(xiàng)動(dòng)物研究，首次在“單一致癌原因”的前提下，把“基因突變累積”和“身體組織衰老”這兩個(gè)因素拆開來(lái)分析，為這個(gè)“高齡防癌”的拐點(diǎn)現(xiàn)象，找到了背后的機(jī)制層面證據(jù)（DOI: 10.1038/s43587-025-00986-z）[3]。

把“時(shí)間”變成能人為控制的變量

研究團(tuán)隊(duì)用了一種專門研究肺癌的小鼠模型（K-rasLSL-G12D/+），通過(guò)往小鼠氣管里滴注帶有Cre重組酶的慢病毒，讓年輕小鼠（4-6個(gè)月大，相當(dāng)于人類青壯年）和老年小鼠（20-21個(gè)月大，相當(dāng)于人類高齡）肺部的同一種細(xì)胞（肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞），同時(shí)啟動(dòng)KRAS致癌信號(hào)。

這里有個(gè)關(guān)鍵設(shè)計(jì)：給兩組小鼠用的病毒劑量、病毒感染細(xì)胞的效率，以及小鼠的基因背景都是完全一樣的。

這樣一來(lái)，兩組小鼠最終出現(xiàn)的腫瘤差異，就只能是因?yàn)椤八拗鳎ㄒ簿褪切∈蟊旧恚┑乃ダ衔h(huán)境”，而不是因?yàn)椤盎蛲蛔償?shù)量”不同。

老年小鼠的肺部，能讓致癌的KRAS“失靈”

在相同劑量的病毒攻擊下，經(jīng)過(guò)15周的觀察，研究發(fā)現(xiàn)老年小鼠的肺部腫瘤明顯更少、更小，具體有三個(gè)關(guān)鍵數(shù)據(jù)：

整體腫瘤負(fù)荷：

老年組小鼠的肺重量比年輕組降低了2.8倍（統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)P=0.028，說(shuō)明這個(gè)差異不是偶然），代表腫瘤數(shù)量和大小的熒光強(qiáng)度降低了4.0倍（P=0.004，差異同樣顯著）。

腫瘤克隆數(shù)量：

通過(guò)Tuba-seq條形碼測(cè)序技術(shù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，由超過(guò)500個(gè)癌細(xì)胞組成的獨(dú)立腫瘤克?。梢岳斫鉃橐粋€(gè)個(gè)獨(dú)立的“癌病灶”），老年組比年輕組減少了2到3倍（P=3.4×10?3，差異極具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。

腫瘤克隆體積：

老年組小鼠肺部的總癌細(xì)胞數(shù)比年輕組減少了4到5倍（P=8.7×10?3），單個(gè)腫瘤克隆的平均大小也變小了，通過(guò)K-S檢驗(yàn)得出P<10?1?，說(shuō)明這個(gè)體積差異是非常明確的。

為了排除一種技術(shù)層面的疑問(wèn)——“會(huì)不會(huì)是老年小鼠肺部的細(xì)胞不容易被病毒感染，才導(dǎo)致腫瘤少？”

研究團(tuán)隊(duì)還用帶有GFP熒光標(biāo)記的病毒做了驗(yàn)證，結(jié)果顯示年輕和老年小鼠肺部細(xì)胞的病毒轉(zhuǎn)染率（也就是被感染的概率）沒(méi)有差異（P=0.16）。

這就確認(rèn)了：老年小鼠腫瘤減少，確實(shí)是因?yàn)樗ダ系姆尾凯h(huán)境有“抑癌”的生物學(xué)作用，而不是技術(shù)誤差。

抑癌基因的“防癌能力”，到了老年也會(huì)“打折扣”

在另一種特殊小鼠模型（K;H11LSL-Cas9）中，研究團(tuán)隊(duì)用了一種叫“多重CRISPR”的技術(shù)，同時(shí)讓25個(gè)已知的抑癌基因失去活性，然后比較這些被抑制的抑癌基因，在年輕和老年小鼠肺部產(chǎn)生的“促癌效果”（用adaptively sampled mean, ASM來(lái)衡量）。

最終得出的整體結(jié)論是：衰老會(huì)明顯削弱大多數(shù)抑癌基因“失活后促癌”的效果，其中變化最明顯的是PTEN基因。

具體來(lái)看：在年輕小鼠的肺部，PTEN基因被敲除后，腫瘤負(fù)荷會(huì)增加大約3.8倍，這個(gè)增幅遠(yuǎn)高于排名第二的Nf1基因；但在老年小鼠的肺部，PTEN基因失活后帶來(lái)的腫瘤增幅，一下子降到了1.7倍，顯著低于年輕組（通過(guò)bootstrap檢驗(yàn)得出

P

研究團(tuán)隊(duì)還在另一種雙突變小鼠模型（KP模型，即K-rasG12D; p53flox/flox）中重復(fù)了這個(gè)實(shí)驗(yàn)，得到的結(jié)果是一樣的。

這說(shuō)明，“抑癌基因效果隨年齡變化”這個(gè)現(xiàn)象，和p53基因的狀態(tài)沒(méi)有關(guān)系，是更普遍的規(guī)律。

為什么PTEN基因失活，到了老年就“不靈了”？

為了搞清楚背后的原因，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)大約18萬(wàn)個(gè)細(xì)胞做了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（簡(jiǎn)單說(shuō)就是分析每個(gè)細(xì)胞里基因的表達(dá)情況），發(fā)現(xiàn)了三個(gè)關(guān)鍵線索：

老年小鼠的癌細(xì)胞里，依然保留著“衰老的特征”——用Angelidis、Tabula Muris和Global Aging三套獨(dú)立的“衰老基因集合”去檢測(cè)，都發(fā)現(xiàn)這些基因在老年癌細(xì)胞中顯著富集（NES=2.11，P=0），說(shuō)明癌細(xì)胞雖然在生長(zhǎng)，但還是帶著“衰老”的印記。

MAPK信號(hào)活性下降：

通過(guò)PROGENy分析工具推斷，老年小鼠癌細(xì)胞里的MAPK信號(hào)得分，明顯低于年輕組。MAPK是KRAS致癌信號(hào)下游的關(guān)鍵通路，這就意味著，衰老的肺部環(huán)境把KRAS的致癌信號(hào)“削弱”了。

PI3K通路依然會(huì)上調(diào)：

不管是年輕還是老年小鼠，只要PTEN基因被敲除（sgPten），癌細(xì)胞里的AKT信號(hào)都會(huì)像預(yù)期中那樣增強(qiáng)。這說(shuō)明，PTEN基因失活后，在“酶學(xué)層面”是有效的，并沒(méi)有因?yàn)槟挲g大就失效。

“下游基因表達(dá)的重新調(diào)控”：

老年小鼠中，被PTEN敲除的癌細(xì)胞里，大約1/3的“衰老相關(guān)差異基因”，表達(dá)方向發(fā)生了反轉(zhuǎn)（相關(guān)系數(shù)r=-0.65），導(dǎo)致這些癌細(xì)胞的整體轉(zhuǎn)錄狀態(tài)“看起來(lái)”和年輕小鼠中“無(wú)功能基因敲除”（sgInert）的細(xì)胞差不多，有點(diǎn)“年輕化”的趨勢(shì)；同時(shí)，肺部微環(huán)境里的內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞，也出現(xiàn)了類似的“年輕化”表達(dá)譜。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)解釋：衰老的組織本身，就已經(jīng)處于一種“類似PTEN基因功能完整”的基礎(chǔ)狀態(tài)了。

所以，再通過(guò)敲除PTEN基因來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，就很難再產(chǎn)生額外的效果——相當(dāng)于“基礎(chǔ)值已經(jīng)很高，再加分就難了”。

“高齡抑癌”拐點(diǎn)，不只是小鼠的特例

這個(gè)發(fā)現(xiàn)并不是只在小鼠身上成立，還有人群數(shù)據(jù)和其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持：

人群數(shù)據(jù)：

美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2000-2020年的1300萬(wàn)例癌癥數(shù)據(jù)顯示，85歲以上人群的肺腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌和結(jié)直腸腺癌，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率分別下降了11%、9%和7%。

而且這個(gè)趨勢(shì)，不能完全用“高齡人群診斷不充分”（比如年紀(jì)太大沒(méi)去做檢查）或者“其他疾病先導(dǎo)致死亡”（競(jìng)爭(zhēng)死亡）來(lái)解釋[2]。

其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：

德國(guó)癌癥研究中心2022年做的皮膚癌模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，18月齡的大鼠（相當(dāng)于人類高齡），腫瘤出現(xiàn)的潛伏期延長(zhǎng)了1.4倍，惡性轉(zhuǎn)化的概率降低了45%，這個(gè)結(jié)果和前面的肺癌模型高度一致[4]。

這些因素不是“高齡抑癌”的原因

研究團(tuán)隊(duì)還專門排除了三種可能的干擾因素，進(jìn)一步確認(rèn)“衰老微環(huán)境”是核心原因：

細(xì)胞衰老本身：

Cdkn2a、p53這兩個(gè)和細(xì)胞衰老直接相關(guān)的基因，它們失活后的效果并沒(méi)有因?yàn)槟挲g增長(zhǎng)而增強(qiáng)；而且“衰老相關(guān)基因特征”在老年癌細(xì)胞中也沒(méi)有富集，說(shuō)明不是細(xì)胞衰老本身導(dǎo)致腫瘤減少。

免疫系統(tǒng)的監(jiān)視作用：

靶向B2m、Tap2、Ifngr1、Cd274等免疫系統(tǒng)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的基因，都沒(méi)有顯著改變腫瘤的生長(zhǎng)情況，說(shuō)明免疫系統(tǒng)的監(jiān)視作用不是主要原因。

Cas9的毒性：

用安全的靶標(biāo)做對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，年輕和老年小鼠的肺部上皮細(xì)胞，對(duì)CRISPR技術(shù)中Cas9酶造成的DNA雙鏈斷裂敏感度是一樣的，排除了技術(shù)工具本身的毒性影響。

總之，Shuldiner團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，用條形碼測(cè)序和單細(xì)胞測(cè)序的高精度技術(shù)證明了一個(gè)顛覆認(rèn)知的結(jié)論：衰老本身，就可能成為一種“天然的抗癌療法”。

在全球人口快速走向高齡化的當(dāng)下，把“年齡帶來(lái)的生理變化”轉(zhuǎn)化為可利用的治療手段，或許比單純想辦法“清除癌細(xì)胞的基因突變”，更值得我們投入研究。

參考文獻(xiàn)

1. White M C, Holman D M, Goodman R A, et al. Age and cancer risk: a population-based study. Am J Epidemiol. 2020;189(10):1-9.

2. Anderson W F, Katki H A, Rosenberg P S. Cancer incidence trends in the oldest old: SEER 2000–2020. J Natl Cancer Inst. 2023;115(8):982-990.

3. Shuldiner E G, Karmakar S, Tsai M K, et al. Aging represses oncogenic KRAS-driven lung tumorigenesis and alters tumor suppression. Nat Aging. 2025;5:2263-2278. doi:10.1038/s43587-025-00986-z

4. Steinbichl D, Hüser M, Ziegler P K, et al. TGF-β-rich skin microenvironment in aged rats restrains DMBA/TPA-induced papilloma progression. Aging Cell. 2022;21(4):e13587.

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