頭被撞傷后記憶力下降？中國醫科大學李丹團隊揭示SIRT1-自噬-MEGF10軸調控機制

創傷性腦損傷（TBI）常導致認知障礙，而星形膠質細胞在修復過程中起關鍵作用。

2025年12月31日，中國醫科大學基礎醫學院人體解剖教研室李丹團隊在Journal of Neuroinflammation發表：Astrocytic SIRT1 ameliorates cognitive deficits after traumatic brain injury via autophagy mediated MEGF10 phagocytosis，揭示了星形膠質細胞中的SIRT1通過自噬介導的MEGF10吞噬作用，改善創傷性腦損傷后的認知障礙。

研究發現，TBI后海馬和皮層等關鍵腦區的SIRT1（一種神經保護性去乙酰化酶）顯著減少。本研究結合臨床樣本與星形膠質細胞特異性小鼠模型，揭示：星形膠質細胞中的SIRT1可通過激活ATG7依賴的自噬通路，促進MEGF10蛋白降解，從而抑制其介導的異常突觸吞噬，減輕膠質瘢痕、突觸丟失和認知功能下降。當敲低自噬關鍵基因ATG7時，SIRT1的保護作用完全消失，證明該機制嚴格依賴功能性自噬。這些結果確立了SIRT1–自噬–MEGF10軸是調控TBI后星形膠質細胞吞噬行為的關鍵通路，為治療腦損傷相關認知障礙提供了新的治療靶點。

圖一 TBI后，SIRT1的表達在小鼠和人類患者中均顯著降低

作者發現，TBI后大腦中SIRT1的保護性蛋白在小鼠和人類中都明顯減少。在TBI發生3天后，小鼠海馬和大腦皮層中的SIRT1基因和蛋白水平都顯著下降（而同家族的SIRT3雖然基因表達也降低，但蛋白水平沒變）。進一步通過免疫熒光染色觀察到，TBI小鼠和患者腦組織中的SIRT1信號都比對照組弱，而且這種減少同時出現在神經元和星形膠質細胞中。這些結果說明，SIRT1的下調是TBI后一個穩定且重要的變化，可能在損傷引發的認知等問題中起關鍵作用。

圖二 海馬星形膠質細胞特異性過表達SIRT1可緩解損傷所致的神經元丟失和認知障礙

研究發現， TBI后海馬區星形膠質細胞（GFAP?）中的SIRT1表達顯著下降，是SIRT1減少最明顯的細胞類型。為探究其功能，作者在Aldh1l1-CreERT2小鼠海馬中通過AAV病毒實現星形膠質細胞特異性過表達SIRT1。

結果：

與對照組相比，SIRT1過表達小鼠在Barnes迷宮測試中學習能力明顯改善：從第4天起逃逸潛伏期更短、路徑錯誤更少且運動能力無差異（曠場實驗排除了運動干擾）。損傷后21天，其海馬神經元數量和NeuN表達也顯著恢復。這表明，在星形膠質細胞中特異性提升SIRT1足以減輕TBI引起的神經元丟失并改善空間學習與記憶功能。

圖三 星形膠質細胞過表達SIRT1可抑制膠質瘢痕并減少突觸吞噬

作者發現，在腦損傷后，星形膠質細胞會“過度反應”，不僅變得腫大、形態異常（稱為膠質瘢痕）還會錯誤地大量吞噬周圍的突觸，破壞神經連接。而當在這些膠質細胞中特異性提高SIRT1蛋白的水平后，它們的異常活化明顯減輕，吞噬突觸的行為也顯著減少。通過熒光標記和三維成像可以看到，過表達SIRT1的小鼠腦中，被膠質細胞“吃掉”的突觸更少，神經結構保存得更好，從而有助于維持正常認知功能。簡單來說，SIRT1就像給星形膠質細胞裝了個“剎車”，防止它們在受傷后幫倒忙，保護大腦的神經網絡不受進一步破壞。

圖四 ATG7敲低抵消SIRT1的神經保護作用

研究發現，自噬關鍵蛋白ATG7是星形膠質細胞中SIRT1發揮神經保護作用所必需的。通過在TBI小鼠海馬中特異性敲低星形膠質細胞的ATG7，作者證實：ATG7缺失導致自噬功能受損：表現為LC3-II/LC3-I比值下降、BECLIN1減少和P62堆積，說明自噬流被阻斷。這種自噬抑制直接逆轉了SIRT1過表達的保護效果：原本被SIRT1抑制的突觸吞噬受體MEGF10重新升高，星形膠質細胞吞噬更多PSD95?突觸，導致突觸蛋白（PSD95和SYP）顯著減少。行為學上，ATG7敲低小鼠在Barnes迷宮中表現出混亂的搜索路徑、更長的逃逸潛伏期和更遠的移動距離，空間記憶嚴重受損，完全抵消了SIRT1帶來的認知改善。綜上，SIRT1必須通過ATG7依賴的自噬通路才能降解MEGF10、抑制異常突觸吞噬并促進神經功能恢復。

本研究通過細胞類型特異性干預，揭示了SIRT1通過ATG7–自噬–MEGF10通路調控星形膠質細胞的吞噬功能，從而建立起膠質吞噬—突觸穩態—認知功能的調控網絡。這一發現不僅深化了對膠質細胞與神經元相互作用的理解，更提出了一種靶向星形膠質細胞SIRT1的新型TBI治療策略，為改善神經創傷及神經退行性疾病中的認知障礙提供了有前景的轉化靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03633-x

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