JEP-廣中醫(yī)大國醫(yī)大師團(tuán)隊(duì): 中醫(yī)“肝病治脾”新突破—參桃軟肝方重塑腸菌,改善膽汁淤積性肝病

膽汁淤積性肝病是一類以膽汁排入十二指腸受阻為主要特征的異質(zhì)性疾病，可導(dǎo)致膽汁成分在肝內(nèi)蓄積，甚至反流入體循環(huán)，引發(fā)膽汁酸在肝內(nèi)及全身異常積聚，進(jìn)而造成肝細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)激活和肝纖維化進(jìn)展，最終發(fā)展為肝衰竭甚至死亡。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在慢性肝病患者中膽汁淤積性肝病的發(fā)生率超過百分之十，已成為重要的公共健康負(fù)擔(dān)。目前臨床僅有熊去氧膽酸和奧貝膽酸獲批用于治療，但療效有限，不少患者療效不佳或伴隨較高不良反應(yīng)發(fā)生率，迫切需要新的治療策略。

中醫(yī)“肝病治脾”理論與腸肝軸的現(xiàn)代生物學(xué)聯(lián)系

中醫(yī)藥在肝病防治中強(qiáng)調(diào)臟腑整體調(diào)節(jié)，其中“肝病治脾”是重要理論基礎(chǔ)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的腸肝軸概念高度契合。腸肝軸通過膽汁循環(huán)和門靜脈系統(tǒng)連接腸道與肝臟，而腸道菌群在其中發(fā)揮核心調(diào)控作用。生理狀態(tài)下，腸道菌群可維持腸屏障完整性、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并產(chǎn)生多種活性代謝物；而在膽汁淤積性肝病中，菌群失衡導(dǎo)致腸道通透性增加，脂多糖等促炎因子進(jìn)入肝臟，激活 TLR4 等炎癥信號(hào)通路，形成菌群失調(diào)、炎癥加重和肝損傷相互促進(jìn)的惡性循環(huán)。同時(shí)，腸道菌群還直接參與膽汁酸轉(zhuǎn)化和排泄，是重要的潛在治療靶點(diǎn)。值得注意的是，中醫(yī)肝病中常見的脾虛證與腸道菌群紊亂和屏障功能受損密切相關(guān)，為中醫(yī)理論在膽汁淤積性肝病中的應(yīng)用提供了現(xiàn)代生物學(xué)依據(jù)。

參桃軟肝方的研究背景

參桃軟肝方正是在“肝病治脾”理論指導(dǎo)下形成的經(jīng)典方劑，已在膽汁淤積性肝病、肝纖維化及肝癌等疾病中應(yīng)用多年，其組成藥物均為臨床常用護(hù)肝中藥，但其具體作用機(jī)制仍有待系統(tǒng)闡明。

參桃軟肝方改善膽汁淤積性肝病的作用機(jī)制研究

近日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)，國醫(yī)大師周岱翰教授團(tuán)隊(duì)在 Journal of Ethnopharmacology 發(fā)表研究論文 論文《Shentao Ruangan Formula Ameliorates Cholestatic Liver Disease via Gut Microbiota Remodeling: Deciphering the "Gan Bing Zhi Pi" Mechanism of Traditional Chinese Medicine Through the Gut-Liver Axis》，系統(tǒng)闡明了經(jīng)典中醫(yī)方劑參桃軟肝方通過重塑腸道菌群改善膽汁淤積性肝病的作用機(jī)制，為中醫(yī)“肝病治脾”理論提供了清晰的現(xiàn)代生物學(xué)證據(jù)。

整體療效評(píng)估

研究以 ANIT 誘導(dǎo)的小鼠膽汁淤積性肝病模型為基礎(chǔ)，首先從整體療效入手。結(jié)果顯示，參桃軟肝方能夠顯著改善膽汁淤積相關(guān)的關(guān)鍵指標(biāo)，包括膽囊指數(shù)以及血清堿性磷酸酶、總膽汁酸、總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶水平，肝組織炎癥浸潤明顯減輕，提示其在緩解膽汁淤積和保護(hù)肝功能方面具有穩(wěn)定而明確的效果。

對(duì)腸肝軸核心通路的影響

在此基礎(chǔ)上，研究進(jìn)一步聚焦腸肝軸這一核心通路。16S rRNA 測(cè)序結(jié)果顯示，參桃軟肝方顯著逆轉(zhuǎn)了膽汁淤積狀態(tài)下的腸道菌群失衡。具體而言，該方劑顯著提高了擬桿菌門的相對(duì)豐度，同時(shí)促進(jìn)了具有屏障保護(hù)作用的 Akkermansia 富集，并明顯降低了與炎癥和感染相關(guān)的 Enterococcus 豐度。這種菌群結(jié)構(gòu)的重建與糞便中膽汁酸排泄增加密切相關(guān)，提示參桃軟肝方可能通過調(diào)控菌群參與膽汁酸代謝，從源頭緩解膽汁在體內(nèi)的異常潴留。

腸道屏障功能的改善

腸道屏障功能的改善是本研究的另一項(xiàng)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)顯示，參桃軟肝方顯著提高了腸道緊密連接蛋白 ZO-1 和 occludin 的表達(dá)水平，修復(fù)了膽汁淤積導(dǎo)致的腸黏膜屏障損傷。伴隨屏障功能恢復(fù)，血清脂多糖水平明顯下降，表明腸源性內(nèi)毒素向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)受到有效抑制。

分子機(jī)制層面的闡釋

在分子機(jī)制層面，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度一致。研究確認(rèn) TLR4 介導(dǎo)的炎癥通路是參桃軟肝方發(fā)揮作用的核心靶點(diǎn)之一。該方劑能夠顯著抑制肝臟中 TLR4 及其下游 NF-κB 信號(hào)的激活，降低多種促炎因子的表達(dá)，從而切斷由腸道菌群失衡和內(nèi)毒素驅(qū)動(dòng)的炎癥放大環(huán)路。

腸道菌群的關(guān)鍵作用驗(yàn)證

為了驗(yàn)證腸道菌群在上述作用中的關(guān)鍵地位，研究進(jìn)一步設(shè)計(jì)了抗生素清除實(shí)驗(yàn)和糞菌移植實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，在腸道菌群被清除后，參桃軟肝方對(duì)膽汁淤積、炎癥反應(yīng)和腸屏障損傷的保護(hù)作用明顯減弱。而移植經(jīng)參桃軟肝方調(diào)控后的菌群，則可以在受體小鼠中部分再現(xiàn)其改善膽汁淤積和抑制炎癥的效果。這一系列證據(jù)共同證明，腸道菌群并非旁觀者，而是參桃軟肝方發(fā)揮療效的關(guān)鍵媒介。

研究結(jié)論與意義

總體而言，本研究從整體功能、菌群結(jié)構(gòu)、屏障修復(fù)到炎癥信號(hào)通路，構(gòu)建了一條完整而清晰的證據(jù)鏈，揭示了參桃軟肝方通過重塑腸道微生態(tài)，協(xié)同促進(jìn)膽汁酸排泄、修復(fù)腸道屏障并抑制肝臟炎癥，從而改善膽汁淤積性肝病的作用模式。該研究不僅為參桃軟肝方的臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也從腸肝軸角度為中醫(yī)“肝病治脾”理論給出了可驗(yàn)證、可理解的現(xiàn)代生物學(xué)解釋，為中醫(yī)藥在膽汁淤積性肝病治療中的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化與應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874125017623

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