Adv Sci | 上海中醫(yī)藥大學葛廣波等開發(fā)新型血管化人肝類器官，用于模擬酒精性肝損傷及開發(fā)保肝治療策略

如沐風科研

肝臟類器官已成為疾病建模和治療開發(fā)的變革性工具。然而，它們無法形成功能性多血管網絡，極大地限制了它們高保真度復制人類肝臟多維功能的能力。

2025年12月5日，上海中醫(yī)藥大學葛廣波、郭兆彬、柏林夏里特醫(yī)學院Liu Hanyang共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）在 線發(fā)表 題為“Novel Vascularized Human Liver Organoids for Modeling Alcohol-Induced Liver Injury and Developing Hepatoprotective Therapy”的研究論文。本研究通過在三維（3D）體系中共同培養(yǎng)穩(wěn)定的人重編程肝細胞樣細胞（hrHLs）、內皮細胞（HUVECs）和間充質干細胞（HUMSCs），構建了新型血管化肝類器官（3HLOs）。經優(yōu)化后，3HLOs 形成了兼具 CD31?內皮網絡和 CK19?膽管結構的血管架構，同時肝臟功能顯著增強。

為提升生理相關性，本研究開發(fā)了 “芯片 3HLOs” 模型，用于模擬酒精性肝損傷（ALI）的發(fā)病機制并篩選保肝藥物。體外實驗結果與體內觀察高度吻合，證實該“芯片 3HLOs” ALI 模型具有良好的生理相關性。在終末期 ALI 小鼠中，皮下植入 3HLOs 可顯著減輕肝損傷并促進肝再生，其核心機制是 3HLOs 與宿主微血管建立了功能性吻合。多組學分析顯示，3HLOs 可向宿主循環(huán)系統分泌人源保肝蛋白，進而調控炎癥反應和脂質代謝通路。綜上，本研究構建了一個穩(wěn)定可靠的技術平臺，為 ALI 建模、藥物篩選及肝再生研究提供了新工具。

肝臟類器官正作為肝病學疾病建模和治療開發(fā)的變革性工具出現。作為三維微肝模型，肝臟類器官提供了一個生理相關且可擴展的平臺，彌合了基礎研究與臨床轉化之間的鴻溝，為疾病建模、藥物發(fā)現、個性化治療和肝臟修復帶來了變革性機遇。在過去幾十年里，來自人類原級肝細胞（HPHs）和誘導多能干細胞（iPSCs）的各種肝臟類器官被廣泛用于肝病建模、評估肝毒性并推動藥物發(fā)現。然而，與天然肝臟不同，大多數肝臟類器官缺乏功能性多血管網絡，顯著限制了其完全復制人類肝臟復雜結構和多維功能的能力。

與其他器官不同，肝臟擁有復雜的多血管結構，這對于高效的物質交換和代謝功能至關重要。這種獨特的結構復雜性由復雜、層級組織的血管網絡組成，使肝臟區(qū)別于其他器官。如此復雜的血管系統對于支持肝臟的多方面功能至關重要。盡管人類肝臟類器官的開發(fā)取得了顯著進展，但缺乏功能性的多血管網絡仍然是復制人類肝臟多維功能的關鍵限制。這種缺乏嚴重損害了關鍵生理過程。為解決這些問題，迫切需要通過創(chuàng)新的生物工程策略開發(fā)更具生理意義的血管化肝臟類器官。

此前建立的肝類器官模型無法復刻人類肝臟精密的血管架構和生理功能，主要原因在于缺乏關鍵非實質細胞（NPCs）或肝細胞與非實質細胞間的相互作用不足?。在人類天然肝組織中，非實質細胞約占肝細胞總數的30%，對維持肝臟核心功能發(fā)揮著關鍵作用?。非實質細胞的缺失會導致多種功能蛋白表達下調，并損害關鍵代謝過程。遺憾的是，人原代肝細胞在培養(yǎng)條件下極具脆弱性，而誘導多能干細胞來源的肝細胞樣細胞（HLCs）需要專用生長因子和復雜誘導條件。這些限制嚴重阻礙了人原代肝細胞或誘導多能干細胞與關鍵非實質細胞建立功能性細胞間通訊?。

近期，通過重編程技術獲得的人重編程肝細胞樣細胞（hrHLs）是一類功能成熟的類肝細胞，為肝臟疾病建模、藥物篩選和再生醫(yī)學提供了巨大潛力。與人原代肝細胞及誘導多能干細胞來源的肝細胞樣細胞不同，人重編程肝細胞樣細胞無需昂貴且耗時的細胞因子誘導即可展現典型肝臟功能?。其內在穩(wěn)定表達的肝臟轉錄因子，無需專用生長因子或復雜分化方案，因此能夠與非實質細胞構建穩(wěn)定共培養(yǎng)體系，支持血管網絡形成和肝臟核心功能維持?。此外，人重編程肝細胞樣細胞不表達多能性標志物，顯著降低了致瘤風險，為再生治療提供了更安全的選擇。

3HLOs對抗ALI的機制（摘自

Advanced Science

本研究通過共培養(yǎng)人重編程肝細胞樣細胞與兩種關鍵非實質細胞（人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）和人臍帶來源間充質干細胞（HUMSCs）），構建了新型血管化肝類器官模型（3HLOs）。經共培養(yǎng)條件優(yōu)化后，3HLOs 形成了包含 CD31?血管網絡和 CK19?膽管結構的復雜、具有生理相關性的血管架構。該新型血管化肝類器官展現出顯著增強的肝臟功能。值得注意的是，3HLOs 中的功能性多血管網絡能夠與宿主微血管建立高效吻合，從而形成可灌注的血液供應?。基于這些發(fā)現，研究進一步構建了更具生理相關性的 “芯片 3HLOs” 平臺，用于模擬酒精性肝損傷（ALI）的發(fā)病機制并篩選潛在保肝藥物。此外，本研究還探究了 3HLOs 作為再生療法治療酒精性肝損傷的潛力及其潛在機制。

https://doi.org/10.1002/advs.202511169

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