2025 SMA領域里程碑進展：機制深化、治療前移與全程管理優化

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2025 SMA年度進展。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種由運動神經元存活基因1（SMN1）突變引起的遺傳性神經肌肉疾病，臨床以進行性肌無力和肌萎縮為主要特征。近年來，隨著疾病修飾治療（DMT）的不斷發展，SMA的治療格局已發生深刻變革。2025年，該領域在疾病機制認知、電生理篩查技術與生物標志物探索等方面均取得了重要突破。基于此，醫學界特邀廈門大學附屬翔安醫院陸妹教授基于第30屆世界肌病學會年會（WMS 2025）發布的最新數據，對SMA領域年度重要進展進行梳理與深入討論。

“運籌帷幄”——疾病特征、電生理篩查釋放臨床潛力

▌（一）SMA腦與脊髓的結構新發現

?腦灰質廣泛異常，與病情嚴重程度相關

研究發現，2型及3型SMA患兒腦灰質微結構存在廣泛異常。定量磁共振成像顯示，患者多個腦區的T1、T2弛豫時間顯著延長，提示髓鞘發育可能不良。這些異常腦區涉及默認模式網絡、注意與執行控制網絡等關鍵功能區。更重要的是，部分腦區（如左眶部額上回）的T2弛豫時間與患者運動功能評分呈負相關，表明腦微觀結構改變與臨床嚴重程度相關[1]。

?成人患者存在進行性脊髓灰質萎縮

瑞士一項前瞻性研究發現，2/3型SMA成人患者存在脊髓灰質萎縮，且萎縮程度隨疾病嚴重程度加重。脊髓灰質面積與患者的肌肉力量、上肢運動功能等臨床指標顯著正相關，提示其結構完整性對運動功能至關重要[2]。

?神經系統共病高發，表現具有分型差異

SMA常伴神經系統共病，且類型因分型而異。癥狀前及1型患兒自閉癥譜系障礙風險增高，而2/3型成人患者則多見睡眠障礙與抑郁癥狀，其中2型患者共病嚴重程度通常更高。

▌（二）高效篩查：臨床-電生理模型助力早期診斷

一項中國多中心研究建立了一套針對青少年/成人SMA的臨床-電生理篩查方法。該方法通過分析肌電圖報告中的“慢性神經源性損傷”、“廣泛對稱性受累”等特征，并結合“自幼運動落后、進行性近端肌無力”的臨床表現，識別疑似患者并建議基因檢測。驗證顯示，該方法敏感性達100%，特異性為85.9%。研究同時指出，91.4%的SMA患者于15歲前起病，凸顯早期篩查的必要性[3]。

▌（三）新生物標志物：最大肌力評估展現潛力

針對58例≥15歲SMA患者的橫斷面研究探索了最大肌力作為生物標志物的價值。使用便攜式設備進行的測量顯示，最大肌力能有效區分不同運動功能狀態的患者，且不受年齡性別影響。與傳統量表相比，該方法在所有功能水平的患者中均表現穩定，尤其對低功能患者分辨力更佳，與各項臨床評分高度相關，有望成為監測疾病進展與治療反應的可靠工具[4]。

“未雨綢繆”——早診早治助力改善SMA臨床結局

▌（一）從篩查到治療：早期干預可重塑SMA預后

新生兒篩查（NBS）的全球實踐與數據一致證實，盡早診斷并啟動DMT是改善SMA臨床結局的關鍵。歐洲與中國臺灣地區的真實世界研究均發現，通過NBS早期識別患兒并起始治療，能顯著降低死亡率、提升運動里程碑獲得率。荷蘭的數據顯示，NBS使患兒治療中位年齡大幅提前，死亡率較自然史預測降低約50%；中國臺灣地區的研究則表明，早期治療的患兒中，大多數可獲得獨走能力。

然而，研究也共同指出，對于SMN2拷貝數為2的嚴重型患兒，即使在癥狀前早期治療，部分患兒仍面臨預后不佳的困境[5]。這提示其病理改變可能始于胎兒期，并凸顯了將治療窗口進一步前移至圍產期乃至宮內的迫切性。當前，針對這類最嚴重患兒的探索已聚焦于計劃性早產和口服藥物（如利司撲蘭）的宮內治療等前沿方向，旨在通過超早期干預突破現有治療瓶頸。多項相關臨床試驗正在進行中，以期從根本上改善這部分患兒的命運。

▌（二）利司撲蘭治療SMA的長期有效性與真實世界證據支持

RAINBOWFISH研究及全球真實世界數據共同證實，利司撲蘭在癥狀前及已發病的SMA患兒中均表現出持續的運動功能改善與良好的安全性。RAINBOWFISH研究顯示，經過3年治療，絕大多數癥狀前患兒（91%）獲得了獨坐、獨站及獨走等關鍵運動里程碑，且無一例出現功能倒退。此外，所有患兒均維持了良好的延髓功能，無需通氣支持，絕大多數可完全經口喂養[6]。

同時，來自中國和美國的真實世界研究進一步鞏固了上述結論。在中國患兒中，利司撲蘭治療幫助不同分型的患者實現運動里程碑進展，其中一例經新生兒篩查確診的患兒在出生后12天即開始治療，至9月齡時運動功能評分已達滿分[7]。美國Cure SMA臨床數據注冊中心的數據也表明，無論患者是接受利司撲蘭單藥治療，還是從其他療法轉換而來，其在平均17個月的治療期內，多數患者的運動功能均得到改善或保持穩定[8]。

以上研究一致提示，早期治療與持續干預對運動功能的長期維持具有積極影響，尤其在年齡小、治療起步早的患者中改善更為顯著。然而，SMN2拷貝數為2的患兒即使早期用藥，仍面臨較高的臨床癥狀出現風險，這進一步強調了該群體在治療策略上面臨的特殊挑戰與未滿足需求。

“顧全大局”——利司撲蘭長期安全性相得益彰

▌（一）長期安全性獲五年數據支持，耐受性良好

基于多項關鍵臨床研究的五年安全性匯總數據，利司撲蘭在癥狀前及各型有癥狀的SMA患者中均顯示出可靠的安全性特征。分析顯示，無論患者分型，不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）總體發生率均隨時間推移呈下降趨勢。導致停藥的AE及SAE發生率低，治療相關AE多為輕度，且未見患者因治療相關AE而停藥。不同分型患者AE發生率相似，但常見SAE類型存在差異，如1型患者感染相關SAE報告較多，而癥狀前患兒則相對多見胃腸道相關SAE[9]。

▌（二）口服給藥顯著提升治療便利性與衛生經濟學效益

與鞘內給藥相比，利司撲蘭的口服給藥方式在提高治療便利性和節約社會資源方面具有明顯優勢。一項法國衛生經濟學研究通過模擬分析表明，口服給藥能夠顯著減少患者及照料者往返醫院的時間消耗，降低醫護人員的操作負擔，并在總體醫療支出方面體現出更優的經濟性[10]。該研究結果支持口服給藥模式在提升治療依從性、減輕社會醫療成本方面具有積極意義。

小結

綜上所述，從疾病機制認知、早期篩查診斷到治療策略與安全性管理，SMA診療領域正朝著更精準、更早期、更系統化的方向不斷發展。一方面，腦與脊髓結構研究深化了對SMA多系統受累的認知，電生理與生物標志物的探索為早期識別與療效監測提供了有力工具。另一方面，新生兒篩查的廣泛實踐與利司撲蘭等DMT藥物的長期療效證據，共同確立了“早診早治”在改善預后中的核心地位。

在治療層面，利司撲蘭不僅在癥狀前及已發病的各型患者中顯示出持續的運動功能改善與良好的延髓功能維持作用，其五年安全性數據與口服給藥的優勢，也從長期耐受性與治療便利性雙重角度，為臨床長期管理提供了支持。盡管SMN2雙拷貝患兒等難題仍存，但宮內治療等前沿探索已開啟更早干預的窗口。展望未來，隨著治療策略的持續優化、生物標志物的深入應用以及新型療法的研發，SMA的全程管理將更加個體化、系統化，最終為患者帶來更具實質意義的生命質量提升與長遠預后改善。

調研問題

參考文獻：

[1] Yan C, et al. Quant Imaging Med Surg. 2025;15(3):2319-2328.

[2] Mishra N K, et al. Pharmacological Research - Reports, 2025,3:100031.

[3] Ningning Wang.et al. WMS 2025. 531P.

[4] Ninggo Garzon, et al. WMS 2025. 602P.

[5] Schwartz O, et al. J Neuromuscul Dis.2022:9(3):389-396.

[6] Finkel R, et al. Neuromuscular Disorders, 2023,33:S87-S88.

[7] Divya Jayaraman, et al.MDA 2025, Poster.

[8] S Shapouri, et al. CureSMA 2025.

[9] Poirier A, et al. Pharmacol Res Perspect. 2018 Nov 29;6(6):e00447.

[10] Marchadier B, et al. WMS 2025,580P.

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