從診斷困境到生育希望：2例SMA患者的中國實踐啟示！

*僅供醫學專業人士閱讀參考

從精準診療到全程管理的本土實踐與突破。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是由SMN1基因功能缺失導致的神經系統罕見病。隨著疾病修飾治療的發展及基因篩查技術的進步，SMA已從"無藥可治"轉向"可篩查、可治療、可管理"的慢性病階段。然而，在治療可及性改善的同時，如何應對患者全生命周期中不斷涌現的新需求，如運動功能維持、并發癥管理、心理社會支持及生育規劃等，仍是臨床實踐中亟待探索的重要課題。

在此背景下，醫學界特邀山東大學附屬兒童醫院馬凱教授分享2例代表性病例，系統闡述了該病在精準診斷、個體化治療、康復管理及生育指導等環節面臨的實際挑戰與應對策略。本文將從真實世界角度，探討SMA全程管理中的關鍵問題與實踐經驗。

SMA五年治療路，仍有多重山

馬凱教授指出，盡管國內SMA的藥物治療已走過五年多歷程，但目前仍存在大量未滿足的治療需求。從多學科視角看，在運動功能優化、系統性康復管理、營養平衡（包括營養不良與肥胖風險）、骨骼并發癥防治、心理健康支持、社會融入與就業指導，乃至婚配生育等全生命周期規劃方面，仍面臨顯著挑戰。其中，婚配生育問題因涉及遺傳咨詢、藥物安全性等多重因素，對患者而言尤為復雜。

康復管理是當前臨床實踐中的關鍵短板。盡管康復訓練與藥物治療具有同等重要性，但現實執行情況堪憂。調查顯示，在接受DMT治療超過三個月的SMA患兒中，僅57.89%能堅持定期專業康復訓練，超過40%的患兒每周訓練時間不足3小時。同時，關鍵訓練項目覆蓋率低：僅34.87%的患兒規律進行有氧訓練，58.55%進行關節拉伸訓練。這種康復參與度與規范性的嚴重不足，可能限制藥物治療的潛在獲益，制約患兒長期生活質量的提升。

談及患者長期生活目標，馬凱教授認為，幫助患者組建家庭、融入社會是醫療支持的重要方向。現有文獻表明，不同臨床分型的SMA 女性患者可以正常懷孕和生育[1-3]，且接受基因修正治療的女性也能夠成功妊娠[4]。然而，對于接受基因修正治療的男性患者是否具備正常生育能力，目前尚缺乏充分研究。

SMA用藥安全：

會影響男性患者生育能力嗎

馬凱教授分享了一例由山東大學附屬兒童醫院接診的成人患者。

• 基本信息：患者，男性，35歲。

• 病史：患者1歲6月后出現走路姿勢異常（呈鴨步），曾多處就醫、嘗試多種治療方案，病情仍進展；26歲確診3型 SMA，3 年后（29 歲）喪失行走能力；2021年10月利司撲蘭有藥后來診，就診時坐輪椅。

• 查體：雙上肢肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅱ級；雙側膝關節、踝關節略有攣縮，膝腱反射無法引出；無隱睪。

在基因診斷方面，馬凱教授指出，該患者初期的檢測僅提示SMN1基因存在單拷貝雜合缺失及c.683T>A點突變，但未能明確該突變位于SMN1或SMN2基因。后續采用長片段擴增測序進行精細檢測，最終確認點突變位于SMN1基因，從而明確診斷為5q-SMA。這印證了對于SMN1拷貝數為1的患者，需通過特定技術明確微小變異的來源，才能確診并指導靶向治療。

2021年6月，利司撲蘭口服溶液在中國獲批上市；患者于同年10月在我院獲得處方并開始治療，成為山東省首批使用者。藥物治療顯著改善了患者的生活質量。用藥前，患者因身體功能衰退而“不想動，抵觸社交”；用藥后，變得“喜歡主動活動身體，心情也好了很多，工作燃起了激情”。在規律服用利司撲蘭31個月后（37歲時），因有生育計劃，并參考藥物說明書中關于男性患者可暫停用藥的建議，患者決定停藥備孕。其配偶（30歲）經基因檢測確認SMN1拷貝數正常。停藥約4個月后，配偶自然受孕。患者自述停藥期間感到疲勞、活動意愿下降，但在確認配偶懷孕后恢復用藥，不適感隨即減輕，運動意愿恢復。

2024年7月，患者配偶足月分娩一名健康男嬰。該嬰兒運動發育全程正常，如期實現2月抬頭、3月翻身、6月獨坐、周歲行走等。后續的基因檢測證實，嬰兒為SMN1外顯子7單拷貝攜帶者（遺傳自父親的缺失等位基因，未遺傳父源的c.683T>A點突變），因此表型健康，不會發病。這一健康子代的誕生，不僅為這個家庭帶來了喜悅，也為廣大SMA患者群體帶來了希望與信心。

針對利司撲蘭與男性生育能力這一臨床關注點，馬凱教授結合本例及文獻指出，動物實驗曾提示SMN蛋白缺乏可能損害雄性生育能力，而SMN2剪接修飾劑（如利司撲蘭）對精子生成的影響是可逆的[5-8]。本例患者遵循說明書建議，停藥4個月后成功使配偶受孕。此外，此前國外亦有3例男性SMA患者在持續服用利司撲蘭期間使配偶成功懷孕并誕下健康嬰兒[9]。

綜合這4例真實世界案例可推論，利司撲蘭治療對男性SMA患者的生育能力影響有限。其通過提升全身（包括睪丸）SMN蛋白表達所帶來的潛在益處，可能大于其對精子生成的輕微、可逆性影響[10]。這對于期望融入社會、組建家庭的SMA患者群體而言，是一個非常重要的積極信息。本病例完整展示了3型SMA患者從診斷延遲、藥物可及性受限，到接受有效治療后生活質量改善、社會功能恢復，乃至成功生育健康后代的全程，為探索SMA疾病修正治療與患者生育管理提供了寶貴的中國本土實踐經驗。

SMA診斷難題：

為何基因結果與臨床判斷“對不上”

馬凱教授接著分享了另一例具有特殊教學意義的SMA病例。患者為一名5月齡女嬰，因“四肢無力3月余，不能抬頭、翻身”就診。其呼吸與吞咽功能尚正常，無明確相關家族史。體格檢查顯示，患兒自發運動減少，雙上肢肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅱ級，全身肌張力減低，肱二頭肌、肱三頭肌、膝腱及踝反射均未引出。結合肌電圖提示的廣泛神經源性損害，臨床高度懷疑SMA。

然而，初步基因檢測結果卻帶來診斷困惑：患兒SMN1基因表現為外顯子7-8雜合缺失（拷貝數為1），但作為重要表型修飾因子的SMN2基因，其外顯子7-8拷貝數也僅為1。這一結果與常規認知存在明顯矛盾。根據診療共識，SMN1單拷貝需進一步排查是否攜帶微小致病突變；同時，SMN2拷貝數僅為1的患兒通常難以存活或表現為極重型，但該患兒臨床表現相對較輕，提示其SMN1基因可能攜帶一個功能未完全喪失的突變。

后續通過長片段PCR等精細檢測，最終在SMN1基因第4內含子區發現了c.628-3T>G剪切位點突變。該突變導致部分異常剪接，但仍能產生少量功能正常的SMN蛋白，這解釋了患兒相對較輕的表型并能存活的原因。基于明確診斷，患兒在8月齡時開始接受利司撲蘭治療。

治療前，患兒CHOP INTEND評分僅為8分，而用藥后運動功能改善顯著：治療3個月評分升至26分，出現頭控與抓握改善；治療10個月時評分達43分，并可獨坐2分鐘。這一效果超出了團隊最初的預期。此案例表明，即使對于SMN2拷貝數僅為1的患兒，利司撲蘭仍能帶來顯著的運動功能獲益，提示藥物療效可能與SMN2拷貝數的關聯并非絕對線性，即便小幅度提升SMN蛋白水平也可能產生重要的臨床改善。

馬凱教授表示，此病例深化了對SMA基因型與表型復雜關系的理解，展示了精準基因診斷對指導治療決策的重要性，同時也為SMN2單拷貝這類預后極差患兒的治療提供了寶貴的真實世界經驗與希望。

小結

總結而言，利司撲蘭通過全身分布的特性有效提升包括睪丸在內的SMN蛋白表達，現有真實世界病例表明其對成年男性患者的生育能力影響有限且具可逆性；同時該藥物對SMN2單拷貝的重癥患兒仍能產生顯著療效，提示療效與SMN2拷貝數可能非簡單線性關系。這些發現不僅為不同臨床場景的治療選擇提供了依據，也凸顯了建立系統化、可落地的全程管理方案在SMA臨床實踐中的重要性與迫切性。

調研問題

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