Mol Psychiatry：年紀大了記性差怎么辦？科學家揭示40Hz視聽刺激重啟神經發生機制

衰老會增加認知衰退和神經退行性疾病（如阿爾茨海默?。┑娘L險，常表現為大腦神經回路靈活性下降和腦電波中的伽馬振蕩（尤其是40 Hz頻率）紊亂。最近研究發現，通過非侵入性的40 Hz視聽刺激（AuViS）比如閃爍的光和聲音能在動物模型中改善這些異常，有望恢復認知功能。但目前還不完全清楚它是如何起效的。

基于此，2025年12月26日，萊洛伊爾研究所Alejandro F. Schinder研究團隊在Molecular Psychiatry雜志發表了“Audiovisual gamma stimulation restores hippocampal neurogenesis and neural circuit plasticity in aging mice”揭示了視聽伽馬刺激可恢復衰老小鼠的海馬神經發生和神經環路可塑性。

研究發現，40 Hz的視聽刺激（AuViS）能增強中年小鼠大腦齒狀回的伽馬振蕩并顯著促進新神經元的生成。對照組小鼠幾乎不產生新神經元，即使有也發育不良；而AuViS不僅刺激神經前體細胞增殖，還讓它們更傾向于變成神經元而非膠質細胞。這些新生神經元能長出復雜的樹突和軸突，具備放電能力和突觸活動，說明已成功融入腦網絡。這一過程依賴于TrkB信號通路，提示神經營養因子參與其中。結果表明，AuViS有望在衰老大腦中重啟神經再生、重塑神經環路，從而改善多種神經系統疾病。

圖一 40 Hz視聽刺激促進中年小鼠海馬神經發生與環路整合

作者利用中年小鼠（8月齡）神經發生仍較敏感的特點，研究AuViS對大腦齒狀回神經環路可塑性的影響。

首先，他們發現AuViS能顯著提高齒狀回“亞顆粒區”（新生神經元所在區域）中即早基因Arc的表達，表明該區域的神經元被特異性激活。接著，通過標記新生顆粒細胞，他們觀察到：每天接受4小時40 Hz AuViS的小鼠，其新生神經元的樹突更長、分支更多，成熟度明顯高于對照組。

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此外，這些神經元投射到CA3區的“苔狀纖維終末”更大，附帶的絲狀偽足也更多，意味著它們能更有效地連接下游興奮性和抑制性神經元，形成更成熟的突觸網絡。

重要的是，當使用頻率隨機（非40 Hz）但強度相同的視聽刺激時，上述效果完全消失，說明40 Hz頻率具有特異性?？傊?0 Hz AuViS能加速新生神經元的結構和功能成熟，促進其整合進海馬神經環路，這種作用依賴于特定頻率而非一般感官刺激。

圖二 視覺或聽覺刺激引起的樹突重塑

研究發現，40 Hz的視覺或聽覺刺激單獨使用時，都能顯著促進中年小鼠新生顆粒細胞（aGCs）的樹突發育，但對突觸前結構（如苔狀纖維終末和絲狀偽足）沒有影響。只有將視聽刺激聯合使用，才能同時增強樹突和突觸前末梢的成熟，從而更完整地整合新生神經元到神經環路中。

此外，這種促進作用依賴于40 Hz伽馬頻率：8 Hz或其他頻率無效且每天僅1小時的視覺刺激就足以產生明顯效果。

圖三 視聽協同促進新生神經元環路整合

神經營養因子在從發育到成年階段的活動依賴性神經環路可塑性中起著關鍵作用。

鑒于40 Hz刺激能夠增強齒狀回的神經活動，作者推測AuViS可能通過TrkB信號通路促進可塑性。為此，利用逆轉錄病毒在8月齡小鼠的新生顆粒細胞（aGCs）中過表達Lrig1（一種TrkB神經營養因子受體的負調控因子），對接受AuViS處理的小鼠進行標記并在17天后分析這些aGCs。

與先前結果一致，接受AuViS處理的小鼠其aGCs的樹突長度較對照組增加了約兩倍。值得注意的是，過表達Lrig1完全消除了AuViS誘導的樹突生長，揭示了神經營養因子信號在細胞自主水平上對這一過程具有關鍵作用。

圖四 AuViS可增強衰老大腦中的細胞增殖和神經發生

上述實驗表明，AuViS不僅能促進新生顆粒細胞的結構成熟和局部環路整合，還能影響更上游的神經干細胞狀態及其后代的命運決定。為驗證這一點，作者在神經發生已顯著衰退的11月齡小鼠中進行了研究。

他們先讓小鼠接受一個月的AuViS處理，再用BrdU標記正在分裂的神經前體細胞并繼續刺激至標記后三周。通過BrdU與神經元標志物NeuN、星形膠質細胞標志物S100β的三重染色分析發現：若僅在BrdU標記前給予AuViS，可顯著增加BrdU陽性細胞數量，但此時新生細胞分化為神經元或星形膠質細胞的比例未變，說明AuViS首先增強了神經前體細胞的增殖活性；而若在BrdU標記后繼續施加AuViS，則明顯提高了新生細胞向神經元分化的比例，同時減少了向星形膠質細胞的分化。

這些結果表明，AuViS對衰老大腦中的神經發生具有多階段調控作用：既可擴增處于靜息狀態的神經前體細胞池，又能引導其子代細胞優先走向神經元命運，并進一步支持這些新生神經元的形態發育與功能整合。這一系列效應共同揭示了40 Hz多感官刺激在對抗年齡相關神經再生衰退方面的強大潛力。

總結

鑒于其安全、無創且易于實施，伽馬頻段多感官刺激（AuViS）在治療包括癲癇在內的多種神經系統疾病中展現出廣闊前景。深入闡明其促進神經發生、增強環路可塑性和改善認知功能的機制，將為這一新型干預手段的臨床轉化奠定基礎，有望為當前缺乏有效療法的神經系統疾病提供新希望。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03436-9

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