實體瘤免疫治療困局，換打法了

吳妮 | 撰文

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TCE之后，BD的風(fēng)吹向了MCE（髓系細胞銜接器）。

同為免疫細胞銜接器，TCE主要激活T細胞直接殺傷腫瘤，而MCE作用的精髓，是通過靶向激活，將腫瘤的“幫兇”（抑制性髓系細胞）轉(zhuǎn)變?yōu)椤皯?zhàn)士”（抗腫瘤效應(yīng)細胞）。

12月15日，一家處于臨床階段的生物制藥公司Dren Bio宣布與賽諾菲擴大合作，繼續(xù)利用Dren專有的MCE技術(shù)平臺進行候選分子開發(fā)，交易首付款1億美元，潛在總交易額最高17億美元。

Dren Bio比較低調(diào)，甚至有些神秘。幾乎查不到公開發(fā)表的論文，也不會在行業(yè)大會上主動宣講他們的進展。但已經(jīng)有諸多MNC與其達成合作，今年3月，賽諾菲收購了Dren Bio的MCE雙抗管線DR-0201。更早之前Dren Bio曾與輝瑞、諾華達成平臺以及候選藥物授權(quán)。

Dren Bio保密狀態(tài)很大程度上是由于他們希望在技術(shù)領(lǐng)先階段避免方案被過早模仿或跟進。畢竟，在當(dāng)前階段，真正布局MCE的玩家屈指可數(shù)。

目前通過和MNC達成交易進入行業(yè)視野的，除了Dren Bio，還有中國的科望醫(yī)藥和澤安生物。科望在2023年末，和安斯泰來就BiME?平臺產(chǎn)生的候選藥物分子達成總額超過17億美元的全球戰(zhàn)略合作。澤安生物先后與GSK、禮來兩家MNC達成合作，推進新一代MCE療法的開發(fā)。

Pivotal bioVenture中國區(qū)（碧沃投資本）管理合伙人柳丹博士談到：“早先我就比較看好MCE賽道，建議了幾家被投企業(yè)提前布局該領(lǐng)域管線。今年確定性凸顯，因為MCEs直擊實體瘤浸潤難、CRS毒性高等T細胞療法痛點，且拓展至自免領(lǐng)域，未滿足需求明確，賽諾菲19億美元收購、GSK超15億美元合作等交易（總額超70億美元），印證了該技術(shù)路徑認可度。”

有趣的是，Dren Bio、科望醫(yī)藥、澤安生物三家企業(yè)雖同處MCE賽道，選擇的靶點各不相同，分別是Dectin?1、SIRPα和CLEC5A。但現(xiàn)在三家都還沒有臨床階段的數(shù)據(jù)能夠證實MCE的成藥性。哪一個方向更有效和安全，現(xiàn)在還未可知。

整體來說，外界對MCE的認知其實還比較模糊。雖然概念聽起來有點熱度，但具體到技術(shù)路徑、臨床數(shù)據(jù)、機制細節(jié)，很多人并不清楚。MNC目前對MCE領(lǐng)域的投資，更多是進行前瞻性布局，提前“占座”。

據(jù)悉，目前已有部分中國及美國biotech開始跟隨著布局MCE領(lǐng)域，但從公開渠道看，相關(guān)進展尚未明確披露。

想讓行業(yè)普遍認可MCE的概念還需要一段時間，尤其是通過臨床療效逐漸建立信任。等到那時，可能會吸引更多人跟進進來，不過到那個時候，早期的布局者或許已經(jīng)建立起一定的先發(fā)優(yōu)勢了。

而對于已經(jīng)進入MCE領(lǐng)域的人來說，“必須承認，MCE這條路走得并不輕松。它相對冷門，選擇的人少，每一步都需要投入大量時間去驗證和說服。但反過來想，如果一條路那么容易就被廣泛認同，往往也意味著它不太可能帶來真正的變革。”科望醫(yī)藥相關(guān)人士在采訪中說道。

從PD-1到TCE，再到MCE

PD-(L)1抑制劑引領(lǐng)了腫瘤免疫治療的浪潮，也給行業(yè)留下一個巨大的懸念——高達70%-80%的患者對PD-(L)1抑制劑缺乏響應(yīng)，問題出在哪里，要如何解決？

不少生物科技企業(yè)的研發(fā)之路，便始于此。

PD-1之后，4-1BB等潛在的免疫檢查點，雙抗、ADC等新機制，都被系統(tǒng)地挖掘了一遍。?

有一批biotech走向TCE（T細胞銜接器）——同時識別腫瘤細胞和T細胞來強化抗腫瘤免疫反應(yīng)。

科望醫(yī)藥相關(guān)人士介紹，“人體免疫系統(tǒng)主要分為先天性免疫（非特異性免疫)和適應(yīng)性免疫（特異性免疫)。目前行業(yè)焦點主要在適應(yīng)性免疫上，也就是T細胞和B細胞——我們常說的免疫應(yīng)答、特異性識別和免疫記憶，主要都歸功于它們。正因為如此，市場上絕大多數(shù)免疫療法都圍繞T細胞展開，包括TCE。

相比之下，以巨噬細胞等為代表的先天性免疫，作用相對廣譜。即便在免疫學(xué)界，研究資源也明顯向T細胞傾斜，導(dǎo)致天然免疫這一塊一直被忽視。”

TCE一度也是超前的理念，經(jīng)過二十多年才驗證成藥性和商業(yè)價值。2024年TCE領(lǐng)域集中達成了多個大額交易，默沙東引進同潤生物CD3/CD19雙抗的全球權(quán)益，交易總額達13億美元；GSK以3億美元的預(yù)付款收購恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46。還有岸邁、康諾亞等藥企的TCE管線通過newco形式出海。

但TCE的作用機制本身容易引發(fā)嚴重不良反應(yīng)，例如細胞因子釋放綜合征（CRS）和靶向非腫瘤毒性。

臨床失敗的情況時有出現(xiàn)，如進度領(lǐng)先的IGM Biosciences在1月宣布停止開發(fā)TCE藥物CD20xCD3雙抗IGM-2323，原因是在自免疾病中的B細胞耗竭效果未達預(yù)期，設(shè)計思路相似的另一款TCE藥物IGM-2644也被終止。9月，Zymeworks和強生的兩款MSLN靶向TCE因未達預(yù)期而終止臨床。

NewCo孵化機構(gòu)合伙人彭巍分析稱，“TCE的研發(fā)風(fēng)險并非不可調(diào)控，通過合理設(shè)計及優(yōu)化，下一代TCE管線在安全性上已展現(xiàn)出可控的潛力，已有一批候選分子步入臨床開發(fā)階段，接受進一步的驗證。但坦率地說，最終哪種技術(shù)路線、選擇哪些適應(yīng)癥，能在臨床上實現(xiàn)安全與療效的理想平衡，目前難以定論。畢竟，免疫系統(tǒng)極為復(fù)雜，患者個體差異也很大。”

但在TCE的開發(fā)路徑被逐步探索之后，大家自然開始思考：除了T細胞，還有哪些免疫細胞可以被銜接和調(diào)動？

在這樣的背景下，髓系細胞作為先天免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)細胞因其在抗原呈遞與免疫調(diào)節(jié)中的潛在功能，逐漸成為新的關(guān)注對象。既然雙特異性/多特異性抗體平臺如今已相對成熟，不妨借助該平臺結(jié)合髓系細胞表面特定受體。試探MCE的實際效果與可行性，成為MNC的下一步棋。

TCE與MCE，“亦敵亦友”

科望之所以比較早的布局MCE，因其曾嘗試利用TCE來攻克實體瘤，但實際操作中發(fā)現(xiàn)，TCE在實體瘤環(huán)境中難以發(fā)揮理想效果。于是科望將目光轉(zhuǎn)向了MCE，試圖從另一類免疫細胞中尋找突破口。

實體瘤微環(huán)境中本來就存在大量巨噬細胞等髓系細胞，而T細胞往往難以有效浸潤。如果能激活巨噬細胞的吞噬功能，讓它直接殺傷腫瘤，這條路徑或許就能走通。

MCE的核心機制正是如此：通過雙特異性抗體，一端結(jié)合髓系細胞表面特定受體，另一端識別腫瘤抗原，將髓系細胞精準募集至腫瘤周圍，從而激發(fā)吞噬、抗原呈遞等多種抗腫瘤效應(yīng)。

有意思的是，MCE領(lǐng)域雖然起步較晚，其技術(shù)平臺卻呈現(xiàn)出比TCE更明顯的多樣化趨勢。不同于TCE中以CD3為常見靶點的固定搭配，MCE針對不同受體開發(fā)的平臺各有側(cè)重，目前尚未形成公認的最佳靶點方案。

這一點可從企業(yè)的布局中看出：Dren Bio、科望醫(yī)藥、澤安生物三家選擇的靶點各不相同，分別是Dectin?1、SIRPα和CLEC5A。

科望選定的SIRPα是CD47的主要受體。盡管CD47靶向療法在臨床中曾遇挫，導(dǎo)致部分人對該通路的價值產(chǎn)生懷疑，但科望醫(yī)藥從科學(xué)層面分析，CD47–SIRPα是機體調(diào)控吞噬功能的核心免疫檢查點，在吞噬免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中處于更上游、更基礎(chǔ)的位置。大量研究表明，其作為吞噬免疫“總閘門”的樞紐地位，目前尚無其他通路能夠?qū)崿F(xiàn)功能性替代。靶向CD47的受體SIRPα，有可能減少直接靶向CD47的療法通常會產(chǎn)生的副作用（如貧血和抗原沉降）。

T細胞的路徑依賴已經(jīng)形成，先入為主的觀念很難輕易改變。除非在臨床中明確證明MCE技術(shù)相比現(xiàn)有療法具有顯著優(yōu)勢，否則大家仍會保持觀望甚至懷疑的態(tài)度。真正的突破，或許就在等待一個能被廣泛認可的臨床證據(jù)出現(xiàn)。未來有可能TCE和MCE要在頭對頭的試驗中一決高下。

有趣的是，MCE與TCE在研究中展現(xiàn)出聯(lián)用價值，TCE常見的細胞因子釋放綜合征（CRS）等毒性問題，在與MCE聯(lián)合時明顯減輕。

這或許是因為在自然的免疫過程中，本身就是由巨噬細胞本就扮演著“探查”的角色，先通過吞噬識別腫瘤，加工并遞呈抗原給T細胞，后者再執(zhí)行精準殺傷。相比于TCE直接、強烈地激活大量T細胞，這種聯(lián)用方案可能減少系統(tǒng)性免疫激活及其伴隨的全身性毒性。

自免市場的“誘惑”

目前，在MCE領(lǐng)域，絕大多數(shù)公司都采取了“腫瘤與自身免疫雙線推進”的策略。

尤其從今年已達成的重要交易來看，行業(yè)關(guān)注點明顯更向自免方向傾斜。例如，Dren Bio與賽諾菲的合作明確聚焦于開發(fā)針對多種自免疾病的下一代B細胞耗竭療法；7月，澤安生物與禮來的合作也重點布局其MCE平臺在自免疾病領(lǐng)域的藥物開發(fā)。

去年，TCE的大火，也是因為突破了目前的腫瘤適應(yīng)癥，邁入自免領(lǐng)域。這一趨勢背后的邏輯十分清晰：自身免疫疾病患者基數(shù)龐大、需長期用藥且難以根治，這決定了自免藥物市場具有持續(xù)而穩(wěn)定的增長潛力。也正因如此，MNC才更愿意為此類前瞻性平臺大方埋單。

“自身免疫疾病領(lǐng)域今年仍有比較高的研發(fā)熱度。雖然目前已存在多種相對成熟的治療手段，但對于創(chuàng)新療法而言，如果能在特定疾病上展現(xiàn)出明確的安全性與療效優(yōu)勢，形成差異化，那就依然具備吸引投資的價值。”彭巍說道。

需要注意的是，在自身免疫性疾病的治療中，安全性尤為重要，常規(guī)策略若針對性過強、作用過于徹底，可能導(dǎo)致顯著毒性。MCE能夠更為溫和地進行調(diào)節(jié)，有可能在調(diào)節(jié)免疫平衡、達到治療目的的同時，減少對免疫系統(tǒng)的整體沖擊，從而降低感染等風(fēng)險。

彭巍認為從長遠視角看，髓系細胞的應(yīng)用場景還需要進一步探索，“但這并非當(dāng)前研發(fā)團隊?wèi)?yīng)該擔(dān)憂的問題。對于一家深耕髓系細胞技術(shù)的biotech而言，眼下的關(guān)鍵是把‘髓系細胞在自身免疫疾病中有療效’這件事做出扎實數(shù)據(jù)。只有用確切的臨床結(jié)果，證明平臺的潛力和價值，后續(xù)的商業(yè)化路徑才會清晰。至于未來的大規(guī)模開發(fā)與市場布局，那很可能是下一階段，或者由具有商業(yè)化能力的MNC合作伙伴需要去思考的事了。”

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