劉鶴團隊《Advanced Science》章魚胺信號調控饑餓增強的嗅覺學習

導語

在本周五晚的《》第十課中，北京師范大學文理學院系統(tǒng)科學系特聘研究員劉鶴老師將從神經(jīng)科學的視角切入，為各位集智學員的解答上面的問題，這門課程將帶您深入探索大腦學習記憶的復雜機制，理解其中精妙的神經(jīng)網(wǎng)絡與動態(tài)過程，這不僅有助于揭示人類認知的核心奧秘，更能為高效學習、記憶提升乃至人工智能的發(fā)展提供關鍵啟示。

WormHome丨來源

研究背景

饑餓作為一種能量缺乏的生理狀態(tài)，是影響動物認知與決策行為的關鍵內部因素。動物依賴學習能力來適應環(huán)境，例如形成與食物線索相關的趨近性記憶或回避危險信號的厭惡性記憶。饑餓已被證實能通過神經(jīng)調質和神經(jīng)肽改變神經(jīng)反應，從而增強注意力、攻擊性等認知功能，但其如何影響嗅覺學習的具體神經(jīng)機制尚不明確。研究存在兩個核心問題：首先，饑餓如何調控不同類型（厭惡性與趨近性）的嗅覺學習記憶的形成，其背后的特異性神經(jīng)環(huán)路是什么？其次，在進化上，這種由饑餓狀態(tài)調控認知的機制是否保守，例如在無脊椎動物（如線蟲）和脊椎動物（如小鼠）之間是否存在相似的神經(jīng)遞質（如章魚胺/去甲腎上腺素）信號通路？

研究發(fā)現(xiàn)

2025年12月，來自中國北京師范大學的He Liu（劉鶴）團隊與四川大學的Wenxing Yang（楊文星）團隊合作在Advanced Science（中科院一區(qū)，IF=15.8）上發(fā)表了題為的Hungry for Knowledge: Octopamine Signaling Regulates Hunger-Enhanced Olfactory Learning文章。他們發(fā)現(xiàn)饑餓作為一種內部生理狀態(tài)，通過保守的章魚胺/去甲腎上腺素神經(jīng)調質系統(tǒng)，分別經(jīng)由RIC→ASH→AIA和RIC→AIY兩條特異性神經(jīng)環(huán)路，以加速厭惡性和趨近性嗅覺學習形成的分子與神經(jīng)機制。

研究過程

為了探究饑餓如何在線蟲體內引發(fā)獨特的生理狀態(tài)，研究人員首先對飽腹、饑餓1小時和3小時三種條件下的線蟲進行了代謝組學分析。通過分析包括能量代謝、脂肪酸、氨基酸和神經(jīng)遞質在內的537種代謝物，并利用主成分分析和通路富集方法，他們發(fā)現(xiàn)饑餓引發(fā)了顯著的代謝譜變化。這些變化主要體現(xiàn)在氨基酸及其衍生物（如色氨酸代謝途徑中的犬尿酸）和能量代謝相關分子（如支鏈氨基酸和谷胱甘肽）上。這些結果表明，饑餓不僅重塑了能量穩(wěn)態(tài)，還可能通過影響谷氨酸等神經(jīng)遞質相關代謝，為后續(xù)的學習過程改變奠定分子基礎。

在確認饑餓引起顯著生理變化后，研究需要明確這種狀態(tài)是否以及如何影響嗅覺學習。因此，研究人員利用經(jīng)典的厭惡嗅覺學習范式（將丁二酮氣味與食物缺失關聯(lián)），測試了不同饑餓處理對線蟲學習指數(shù)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，在1小時訓練前施加1小時饑餓處理，能顯著增強線蟲的厭惡嗅覺學習，而這種增強效應在訓練后施加饑餓則不會出現(xiàn)。這表明饑餓狀態(tài)是促進后續(xù)學習的關鍵條件，而非學習后的效應。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，饑餓處理能加速記憶的形成，但并不提升已經(jīng)通過長時間訓練（2小時）達到的學習水平。

基于饑餓能增強學習的發(fā)現(xiàn)，下一步是探究其背后的神經(jīng)調質機制。鑒于章魚胺在線蟲饑餓相關行為中的關鍵作用，研究人員首先通過給飽腹線蟲外源補充章魚胺，發(fā)現(xiàn)其能模擬饑餓狀態(tài)，同樣增強厭惡學習。接著，利用鈣成像技術觀察了線蟲體內唯一的章魚胺能神經(jīng)元RIC，發(fā)現(xiàn)其在飽腹狀態(tài)下對丁二酮氣味無反應，而在饑餓狀態(tài)下則被顯著激活。最后，使用基于組胺門控氯離子通道（HisCl1）的化學遺傳學方法，在饑餓期間特異性抑制RIC神經(jīng)元，結果消除了饑餓對學習的增強效應。這一系列實驗表明，饑餓誘導的章魚胺從RIC神經(jīng)元釋放，是建立促進后續(xù)學習的內在狀態(tài)的關鍵。

為了闡明該環(huán)路中具體的分子傳遞機制，研究人員進行了基因功能分析。他們發(fā)現(xiàn)，ASH神經(jīng)元上的章魚胺受體SER-3對于饑餓增強的學習是必需的，敲除ser-3或ASH特異性敲低其表達會消除學習效應。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ASH向AIA的傳遞依賴于谷氨酸信號，因為ASH特異性敲低囊泡谷氨酸轉運體eat-4會阻斷學習增強。在AIA端，興奮性谷氨酸受體GLR-2介導了饑餓期來自ASH的信號，而抑制性谷氨酸門控氯離子通道GLC-3則可能在訓練期參與了對AIA的抑制，共同促成了記憶的形成。

在揭示了饑餓增強厭惡學習的機制后，研究進一步探討其對另一種學習類型——趨近性嗅覺學習（將丁酮氣味與食物存在關聯(lián)）的影響。行為學實驗證實，饑餓同樣能加速趨近性學習。鈣成像顯示，RIC神經(jīng)元在饑餓狀態(tài)下也被丁酮激活，并且通過化學遺傳學抑制RIC或外源補充章魚胺，都能相應地消除或模擬饑餓對趨近性學習的增強效應。這表明章魚胺信號對兩種學習類型都有促進作用，但可能通過不同下游環(huán)路。

為了解析趨近性學習的下游環(huán)路，研究人員聚焦于另一個關鍵的中間神經(jīng)元AIY。化學遺傳學抑制AIY在饑餓期或訓練期的活性，均會消除學習增強效應。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，AIY神經(jīng)元上的章魚胺受體SER-6，而非SER-3，是介導這一過程的關鍵分子。因此，他們解析出另一條獨立的、介導饑餓增強的趨近性嗅覺學習的神經(jīng)通路：RIC (章魚胺) → AIY (SER-6受體)。

為了探究饑餓增強學習的機制在進化上是否保守，研究將模型拓展至小鼠。行為學實驗發(fā)現(xiàn)，2天饑餓能顯著增強小鼠對與食物缺失關聯(lián)的丁二酮氣味的厭惡學習，以及對與食物存在關聯(lián)的丁二酮氣味的趨近性學習。重要的是，外周注射腎上腺素（能提升去甲腎上腺素水平）可以模擬饑餓的增強效應，而外周注射α1-腎上腺素能受體拮抗劑（不能透過血腦屏障）則會阻斷該效應，同時檢測到饑餓后血清去甲腎上腺素水平升高。這些結果表明，在哺乳動物中，外周來源的去甲腎上腺素可能通過α1-腎上腺素能受體，以類似線蟲章魚胺的方式，介導了饑餓狀態(tài)對嗅覺學習的調控。

研究總結

1 饑餓狀態(tài)能顯著加速秀麗隱桿線蟲對與食物缺失關聯(lián)的厭惡嗅覺學習和與食物存在關聯(lián)的趨近性嗅覺學習的形成。

2 饑餓誘導章魚胺能從RIC神經(jīng)元釋放，是增強上述兩種學習的關鍵神經(jīng)調質信號。

3 研究揭示了兩種學習類型背后不同的神經(jīng)環(huán)路：厭惡學習經(jīng)由 RIC→ASH(SER-3)→AIA 環(huán)路，涉及谷氨酸受體GLR-2和GLC-3；而趨近性學習則通過 RIC→AIY(SER-6) 環(huán)路。

4 在小鼠模型中，饑餓同樣能增強嗅覺學習，且外周去甲腎上腺素信號及其α1-腎上腺素能受體可能扮演了類似章魚胺在無脊椎動物中的角色。

5 感覺神經(jīng)元ASH在本研究中不僅作為初級傷害性感受器，還在饑餓增強的厭惡學習環(huán)路中充當了接收章魚胺調質信號的中間神經(jīng)元角色。

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關于主辦方

北京師范大學-系統(tǒng)科學學科團隊

北京師范大學是中國系統(tǒng)科學學科的重要發(fā)源地之一，自20世紀70年代末即開始布局相關研究和教育體系。學院已建立起從本科到博士后完整的人才培養(yǎng)體系，并在復雜系統(tǒng)研究領域形成深厚積淀。依照北京師范大學“一體兩翼”辦學格局，北京師范大學系統(tǒng)科學學科研究生培養(yǎng)分別在北京校區(qū)和珠海校區(qū)進行。北京校區(qū)培養(yǎng)單位為系統(tǒng)科學學院、珠海校區(qū)培養(yǎng)單位是文理學院系統(tǒng)科學系（含復雜系統(tǒng)國際科學中心）

【北京校區(qū)】

北京校區(qū)系統(tǒng)科學研究團隊聚焦復雜系統(tǒng)的結構、演化和控制等方面。研究內容涵蓋從自然到社會的多個層面，尤其在復雜系統(tǒng)的涌現(xiàn)行為與控制優(yōu)化、社會經(jīng)濟系統(tǒng)建模、生命與腦認知系統(tǒng)的自組織行為、多主體系統(tǒng)與智能算法、以及復雜系統(tǒng)的信息建模等方面形成了特色鮮明、國際接軌的研究方向，并在復雜網(wǎng)絡、腦科學、經(jīng)濟系統(tǒng)建模等研究領域取得了一系列有影響力的成果，多篇論文被國際權威期刊選為封面或亮點評述，并受到國內外學術界和主流媒體廣泛關注。

【珠海校區(qū)】

珠海校區(qū)系統(tǒng)科學團隊由國際系統(tǒng)與控制科學院院士狄增如教授領銜。除院士工作站外，校區(qū)還建有廣東省高校系統(tǒng)涌現(xiàn)與自然智能重點實驗室，具備先進的實驗條件、完善的計算機系統(tǒng)支持與優(yōu)越的科研實踐平臺。團隊匯聚十余名優(yōu)秀的中青年教師，擁有堅實的數(shù)學與物理學基礎，長期在系統(tǒng)科學基礎理論、生物與腦科學、社會經(jīng)濟系統(tǒng)等交叉領域開展創(chuàng)新性研究。依托雄厚的人才力量與科研條件，團隊在研究生高質量培養(yǎng)方面積累了豐富經(jīng)驗，取得了一系列具有原創(chuàng)性的研究成果，并在高水平學術期刊上發(fā)表多篇論文，產(chǎn)生了廣泛的國內外學術影響。

珠海校區(qū)獨立招收本科、碩士、博士學生，頒發(fā)學位證書同北京校區(qū)一樣。同時，珠海校區(qū)也提供博后與青年PI職位。

集智學園：

集智學園作為集智科學研究中心孕育的商業(yè)公司，力圖傳播復雜科學、人工智能等前沿知識和新興技術，促進、推動復雜科學領域的知識探索與生態(tài)構建。合作伙伴包括騰訊、華為、北京師范大學、湖畔大學、混沌大學等多家知名機構。2019年被評定為“中關村高新技術企業(yè)”和“國家高新技術企業(yè)”。

口號：學復雜科學，到集智學園

使命：梳理復雜知識體系，普及科學理論方法。

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