從藥品危機到行業(yè)復(fù)興的30年：日本醫(yī)藥復(fù)興之路

通過對日本“失去的三十年”泡沫經(jīng)濟(jì)時代中，教育、衛(wèi)生、醫(yī)療等各個產(chǎn)業(yè)的詳盡分析，梳理日本多種社會問題形成的根源所在。

每一個問題都在結(jié)合中國讀者最關(guān)心的話題：

“醫(yī)生未來的待遇會更好還是更差？”

“生育率下降會影響教師就業(yè)嗎？”

“研究生擴(kuò)招，報考人數(shù)下降，研究生還值得讀嗎？”

作為文化相近、軌跡相似的鄰國，日本的社會發(fā)展史，是最能給國人帶來思考和借鑒意義的發(fā)展史。

第十二章日本醫(yī)藥復(fù)興改革
——從藥品危機到行業(yè)復(fù)興的30年：日本醫(yī)藥復(fù)興之路

2001年，小泉內(nèi)閣宣布要對日本實施沒有禁區(qū)的改革，而早已怨聲載道的醫(yī)藥行業(yè)成為這次無禁區(qū)改革的重點。這就是深深影響日本社會的醫(yī)藥復(fù)興改革。
盡管醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)至今都未能重新回到20世紀(jì)80年代的巔峰，但依然不能否認(rèn)，在老齡人口持續(xù)增長的20年里，這場改革既未讓當(dāng)時嚴(yán)重的藥品質(zhì)量危機進(jìn)一步蔓延，也沒有大幅度增加醫(yī)保赤字，甚至還扭轉(zhuǎn)了行業(yè)的衰退。
如今日本醫(yī)藥企業(yè)依然能活躍在全球市場，即使曾經(jīng)最薄弱的生物醫(yī)藥領(lǐng)域，全球占比也從2000年的不足3%，躍升至2023年的14%。
醫(yī)藥，也被日本社會視為在失落的20年中少數(shù)幾個能夠成功逆轉(zhuǎn)頹勢的產(chǎn)業(yè)。
小泉純一郎是日本第八十七至八十九任首相，在任時長位居戰(zhàn)后首相第三位，近二千天。在他接手首相之位時，日本正處于泡沫破裂后經(jīng)濟(jì)衰退最嚴(yán)重的時期，超級就業(yè)冰河期、銀行破產(chǎn)潮、芯片戰(zhàn)爭失敗、地方財政危機、醫(yī)療崩壞、大學(xué)生失業(yè)潮是那個時代的注腳。而在他卸任之時，他給了日本一個“小泉景氣周期”，這也是泡沫破裂后日本首個經(jīng)濟(jì)景氣。
這位被稱為鐵腕改革者的政治家，幾乎重塑了日本的政治與產(chǎn)業(yè)生態(tài)，為安倍晉三時代的“經(jīng)濟(jì)三支箭”打下了基礎(chǔ)。但他也摧毀了許多日本社會難能可貴的價值觀。派遣社會、無緣社會、漂流一代、格差社會與老后破產(chǎn)已成為他的繼任者最為頭痛的一系列問題。
醫(yī)療改革作為小泉時期最引以為傲的改革之一，甚至被視為小泉時代最偉大的政治遺產(chǎn)，極大地緩解了日本泡沫崩潰后嚴(yán)峻的醫(yī)療矛盾。而這場改革分為兩大塊，一塊是與醫(yī)生息息相關(guān)的醫(yī)療改革，另一塊則是與醫(yī)藥行業(yè)息息相關(guān)的藥品改革。本章我們先回顧藥品改革的內(nèi)容。
一、第一三共事件
在說這場復(fù)興改革之前，為了更好地理解90年代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的困境，我們先看看此時日本醫(yī)藥的四大危機。它們分別是：第一項，新藥研發(fā)減少所帶來的創(chuàng)新停滯危機；第二項，仿制藥低價競爭所帶來的藥品質(zhì)量危機；第三項，嚴(yán)重過剩企業(yè)所帶來的產(chǎn)業(yè)內(nèi)卷危機；以及最重要的第四項，民眾對藥品的信任危機。有一個非常有代表性的事件可以幫助大家理解這四大危機對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的影響，這就是被稱為日本醫(yī)藥最大之恥辱的蘭伯西并購案。
當(dāng)時日本十大藥企之一的第一三共集團(tuán)，以46億美元的高價收購印度第一大仿制藥企蘭伯西公司，但事后卻發(fā)現(xiàn)這竟是一場驚天騙局。由于沒有對公司進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查就完成收購，接手后才察覺作為印度仿制藥的龍頭，蘭伯西竟長期將品牌藥裝進(jìn)仿制藥膠囊以欺騙檢測。收購后不到一年，蘭伯西就遭到FDA的突擊檢查，被永久禁入美國市場。而這起失敗的并購案最終讓日本藥企承受了近4 500億日元的直接損失。
這場匪夷所思的跨國并購，恰恰反映了日本在醫(yī)藥危機中“病急亂投醫(yī)”。
在新藥研發(fā)領(lǐng)域，21世紀(jì)后各大藥企都面臨專利懸崖。20世紀(jì)80年代日本醫(yī)藥雖然領(lǐng)跑全球，催生出一批全球暢銷的超級藥物，然而這批黃金時代遺產(chǎn)的專利保護(hù)期，多數(shù)將在2010年前到期。而20世紀(jì)90年代的泡沫破裂讓藥企們紛紛縮減研發(fā)支出，這導(dǎo)致新藥開發(fā)出現(xiàn)嚴(yán)重的青黃不接。
1998年至2004年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的168種新藥中只有6種來自日本。更糟糕的是，生物藥的快速發(fā)展，又讓日本曾經(jīng)在化學(xué)藥領(lǐng)域積累的護(hù)城河優(yōu)勢蕩然無存。至2002年日本生物藥全球排名處于第23位，已經(jīng)淪落到第三梯隊。在專利懸崖與創(chuàng)新乏力的雙重絞殺下，整個醫(yī)藥行業(yè)面臨收入崩盤風(fēng)險。而這也是第一三共集團(tuán)急于并購蘭伯西的原因：需要填補專利到期后的收入下滑空間。
第一三共集團(tuán)計劃利用“混合模式”轉(zhuǎn)型為跨國大藥企，即依靠創(chuàng)新藥和仿制藥雙輪驅(qū)動發(fā)展。在仿制藥方面，第一三共集團(tuán)看中了蘭伯西。當(dāng)時，蘭伯西是全球十大仿制藥公司之一，營收達(dá)到16億美元，可以有效填補第一三共集團(tuán)的收入下滑空白。
而另一方面，僅一億人的日本市場同時有超過1000家藥企競爭，這使得無論是新藥還是仿制藥市場都呈現(xiàn)高度內(nèi)卷與價格戰(zhàn)，企業(yè)面臨著前所未有的生存壓力。競爭倒逼他們倉促出海以賺取利潤。也就是這樣的背景下，第一三共集團(tuán)匆忙開始海外擴(kuò)張，最終踩中了蘭伯西的大坑。
其實站在第一三共集團(tuán)的角度便會發(fā)現(xiàn)，這個荒謬的決策幾乎就是必然的選擇，或者說是經(jīng)歷了90年代醫(yī)藥寒冬后，日本藥企普遍無奈的選擇。
為何要以這個故事開頭？
因為經(jīng)歷了近20年的發(fā)展，如今的第一三共集團(tuán)被稱為新藥之王，問鼎日本醫(yī)藥市值第一的皇冠，而其從絕境中崛起的故事早已在日本家喻戶曉。但改變第一三共集團(tuán)的除了企業(yè)自身的努力以外，還有那場幾乎重塑了整個產(chǎn)業(yè)生態(tài)的醫(yī)藥復(fù)興改革。
鋪墊了這么多，這場改革到底發(fā)生了什么？下面我將時間撥回這場改革的起點：2002年新藥定價制度的重新修訂。
二、低效藥品泛濫問題
其實20世紀(jì)90年代日本之所以藥品創(chuàng)新能力嚴(yán)重下降，一方面固然是因為企業(yè)利潤的減少，但更重要的原因是當(dāng)時嚴(yán)重的Me-too類[指仿制創(chuàng)新藥，不具備獨創(chuàng)性，是單純模仿已有藥物（通常是首創(chuàng)新藥）的結(jié)構(gòu)和機制開發(fā)出來的]藥物泛濫現(xiàn)象。這類藥物多因為創(chuàng)新含量不高，無法在海外作為新藥上市，但卻占據(jù)了每年新藥產(chǎn)出的45%。嚴(yán)重的同質(zhì)化競爭和研發(fā)資源浪費，也成為90年代日本藥品研發(fā)企業(yè)能力下降的最主要原因。
如此嚴(yán)重的Me-too類藥物泛濫現(xiàn)象，首先要追溯到70年代。1974年日本提出扶持醫(yī)藥作為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的構(gòu)想，當(dāng)時為了鼓勵醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，采用了最低創(chuàng)新保護(hù)的機制，即只要有一定改良就可以認(rèn)定為新藥從而享受溢價。
最初政府希望通過降低創(chuàng)新門檻，快速提升本土藥企的研發(fā)能力。但這一政策在泡沫經(jīng)濟(jì)時期產(chǎn)生了意外效果。Me-too類藥物具有研發(fā)周期短（往往在5年以內(nèi)）投資回報快的特點，而生物藥的投資周期往往在10年以上。在熱錢涌動的80年代，投資者如何選擇想必您已經(jīng)有了答案。但這種選擇帶來的惡果在90年代顯現(xiàn)：大量療效重疊的Me-too類藥物以新藥名義高價進(jìn)入醫(yī)保，導(dǎo)致醫(yī)保體系出現(xiàn)了巨大的浪費。
而泡沫破裂后，在老齡化加劇的背景下，新藥定價體系又給這種藥物泛濫火上澆油。1991年定價改革后，新實施的“同類比價法”允許具有形式創(chuàng)新的藥物獲得最高20%的溢價。雖然政府最初的目的是想通過價格激勵推動藥企研發(fā)更具價值的藥物，但政策未對創(chuàng)新性設(shè)立嚴(yán)格的臨床療效門檻，僅依賴形式化標(biāo)準(zhǔn)，反而催生了企業(yè)鉆空子式的偽創(chuàng)新。至1995年日本新藥支出中有57%都是這類所謂本土新藥，但臨床價值評估顯示其中60%未能顯著改善患者預(yù)后結(jié)果。
至最瘋狂的1996年，Me-too類藥物的研發(fā)支出占到所有藥品研發(fā)總支出的70%，甚至出現(xiàn)過7家企業(yè)同時研發(fā)同一適應(yīng)癥藥物的奇觀。但與Me-too狂潮形成巨大落差的是，除了個別頭部藥企，幾乎無人投資具有獨創(chuàng)性的生物藥，這是因為投資這類藥物往往需要超過百億元的研發(fā)成本，而最高僅20%的創(chuàng)新溢價使這種投資幾乎無法收回成本。
但比定價制度的不合理更糟糕的是兩年一次的藥品強制降價機制，該政策使得創(chuàng)新藥往往只能在上市首年以全價銷售，隨后便進(jìn)入持續(xù)降價通道。表面看有利于控制醫(yī)療支出，但實際上卻是對藥企的竭澤而漁，只會倒逼企業(yè)進(jìn)一步推出產(chǎn)品壽命短、創(chuàng)新價值低的藥物。當(dāng)時的產(chǎn)業(yè)界將這種現(xiàn)象稱為藥價死亡螺旋。
而這套模式最終的結(jié)果也是十分慘痛的。1999年FDA提高對Me-too類藥物審核標(biāo)準(zhǔn)后，多數(shù)藥物根本無法上市，直接導(dǎo)致2000年新藥研發(fā)企業(yè)群體性倒閉潮。
最糟糕的是，各大頭部藥企在80年代的藥品專利將在2010年前后集中到期，這意味著如果不能在2010年前做出真正意義的創(chuàng)新藥，日本各大藥企將迎來“經(jīng)營懸崖”。
生死存亡壓力下，厚生勞動省不得不在在2002年緊急啟動定價改革，試圖扭轉(zhuǎn)這一危機。
三、藥品定價大調(diào)整
2002年政府宣布對現(xiàn)有藥品定價制度進(jìn)行全面改革，而這就是至今都在沿用的平成十四（2002年）年定價基準(zhǔn)制度。而改革的目的就是重新刺激早已疲軟的新藥研發(fā)市場。據(jù)統(tǒng)計，整個90年代日本新藥研發(fā)年均增長不到2%，增長率僅有同時期美國的四分之一。
2002年厚生勞動省宣布修改新藥定價機制，后來這也被視為復(fù)興醫(yī)藥改革的開始。2002年的新藥定價機制與1991年最大的區(qū)別，是首次對藥物創(chuàng)新性進(jìn)行分層管理。對FIC（First in class，獨創(chuàng)新藥）、Me-better和Me-too三類藥物都給出了清晰的定價指引，這就是日本至今都在使用的三類比價法。
在具體運作上，由于FIC一般是采用全新作用機制的獨創(chuàng)新藥，因此在定價上采用成本法核算，即全盤考慮該類新藥上市前的研發(fā)成本等各類支出，同時根據(jù)其成本再給予一個極高的溢價。而這么做的目的就是充分保證研發(fā)這類藥物的企業(yè)可以收回成本，并且獲得一定的溢價收入。
而Me-better由于已有同類參考藥物，但具有一定的創(chuàng)新性，因此采用同類比較法，即藥監(jiān)部門會羅列出一系列溢價加成點，如更好的療效或者適應(yīng)性等，如果藥物滿足其中一項或多項則可進(jìn)行溢價加成。這么做的目的就是盡可能鼓勵藥企，即使研發(fā)非獨創(chuàng)藥物，也應(yīng)當(dāng)追求臨床價值的實質(zhì)性提升。通過經(jīng)濟(jì)激勵推動藥企在微創(chuàng)新中實現(xiàn)差異化優(yōu)勢。
而對于毫無臨床提升價值的Me-too類藥物，藥監(jiān)部門則采用同類藥品最低錨定法，即在已有同類藥物中選擇最低價格作為基準(zhǔn)，強制要求Me-too藥物定價不得超過該基準(zhǔn)。這種定價策略的目的就是倒逼藥企放棄簡單模仿，轉(zhuǎn)而投入真正具有臨床價值的差異化研發(fā)。
其實這套機制十分復(fù)雜，我這里只是做個概述。這套模式最大的意義在于讓創(chuàng)新藥的價格回歸實際臨床價值，從源頭遏制住企業(yè)的投機心理。由于對于不同種類的創(chuàng)新都給予了十分明確的溢價標(biāo)準(zhǔn)，在這套制度之下ME-too類藥物由于不具備創(chuàng)新性，幾乎失去開發(fā)的經(jīng)濟(jì)價值，基本斷絕了那套短周期回報快的投機行為。此后以資本套利為訴求的Me-too，甚至是Me-worse類藥物（相比較同類藥物，藥效甚至低于已有藥品的劣質(zhì)偽創(chuàng)藥）大面積被市場淘汰。
改革后大型藥企紛紛轉(zhuǎn)向研發(fā)獨創(chuàng)性新藥。2001年日本前十大藥企的平均研發(fā)費用還只有3億美元一年，而到了2010年就已經(jīng)達(dá)到10億美元一年，可見這輪藥品定價改革對于大型藥企的刺激作用。而從藥企的發(fā)展上看差異更是明顯，分層定價管理前日本10億美元的研發(fā)藥品數(shù)量是歐美同類醫(yī)藥國家的2.1倍，而在分層管理運行的15年后這一數(shù)字已經(jīng)縮小至1.3倍。
這種現(xiàn)象說明，改革后企業(yè)基本開發(fā)的都是需要真正長周期研發(fā)的精品創(chuàng)新類藥物。雖然研發(fā)的藥物數(shù)量減少了，但創(chuàng)新藥企的利潤率卻快速回升，90年代日本創(chuàng)新藥企業(yè)利潤率一度跌至不足8%，而到了2012年已經(jīng)恢復(fù)到15%以上。其中頭部藥企更是階段性突破20%。
可以說通過分層定價機制，政府有效地遏制了低水平創(chuàng)新的泛濫，促使藥企將資源更多地投入真正具有臨床價值和創(chuàng)新性的藥物研發(fā)中。而這也是日本在2010年后，各大頭部藥企普遍進(jìn)入收獲期的原因。而我們在前面說到的第一三共集團(tuán)也正是在蘭伯西案后痛定思痛，宣布放棄此前的Me-too類藥物研發(fā)項目，全面轉(zhuǎn)型ADC藥物領(lǐng)域，并通過DS-8201這一款新藥登頂日本市值第一的寶座。
當(dāng)然，一個政策不可能全是利好。
據(jù)統(tǒng)計，在分層管理實施10年后，日本500億以上藥企的研發(fā)支出占全行業(yè)的94%，而在90年代這一比例還不到70%。聽到這里，您應(yīng)該也能明白，受到日本新藥定價制度影響最大的就是中小型研發(fā)企業(yè)。因為它們既沒有能力，也沒有資金從事如此高難度的研發(fā)，但這類企業(yè)卻占日本藥企總數(shù)的7成。那么它們的命運將會如何？這個我們留到“日本如何解決藥企過剩”的部分再討論。
說完日本如何化解創(chuàng)新衰退危機，我們再來看看日本醫(yī)藥的第二個危機—仿制藥低價競爭帶來的藥品質(zhì)量危機。
四、第二次仿制藥推廣戰(zhàn)略
日本政府在1993年推行的第一次仿制藥戰(zhàn)略之所以失敗，根本原因在于當(dāng)時嚴(yán)重的藥品質(zhì)量問題導(dǎo)致民眾怨聲載道，迫使政府不得不在仿制藥替代率剛剛達(dá)到30%就下令停止推進(jìn)。
雖然在此后的“藥品大評價”中，厚生省投入巨額資金對仿制藥重新進(jìn)行一致性評價，并以10%批號的作廢與一批企業(yè)的破產(chǎn)為慘痛代價，暫時管控住了嚴(yán)重的藥品質(zhì)量危機。但明眼人都清楚，在惡性價格競爭的態(tài)勢下，僅靠強制的管控措施根本無法長期保障藥品質(zhì)量。只要市場仍以價格為導(dǎo)向，必然引發(fā)價格戰(zhàn)，而價格戰(zhàn)必然會導(dǎo)致藥品質(zhì)量下滑，這是經(jīng)濟(jì)學(xué)的基礎(chǔ)原理，絕非采用監(jiān)管手段可以解決。
但如今，日本的仿制藥替代率已高達(dá)85%。那么這一切是如何做到的？
還是在2002年，即新藥定價改革實施的當(dāng)年，政府同時宣布對仿制藥的價格競爭機制進(jìn)行全面改革。
隨著這場改革的開始，日本仿制藥的黃金21世紀(jì)也同時開啟。當(dāng)年厚生省提出仿制藥與原研藥跟隨定價策略，此后仿制藥不再實施低價優(yōu)先的中標(biāo)策略，而是按照原研藥價格乘以固定百分比，進(jìn)行跟隨定價調(diào)整。后來日本社會將這套制度稱為仿制藥同價競爭體系。
這么做的核心原因有兩個，一個是提高仿制藥企業(yè)利潤，更重要的則是讓仿制藥擺脫殘酷的價格競爭環(huán)境。
政府充分吸取了90年代低價優(yōu)先的競爭策略所帶來的教訓(xùn)。90年代仿制藥采用末位競爭法，即同類藥品進(jìn)入醫(yī)保的價格，必須是最低價，簡單來說就是越晚進(jìn)入醫(yī)保價格越低。雖然這個機制是鼓勵藥企盡早開發(fā)仿制藥，但由于新進(jìn)藥品價格必須是最低價，這直接造成了嚴(yán)重的價格踩踏現(xiàn)象，整個價格體系被無限制拉低。
而藥品集采又給這種價格模式火上澆油。由于集采往往低價優(yōu)先，這使得藥企為了中選而選擇進(jìn)一步降價。這最終直接造成一個嚴(yán)重的后果，一旦一家藥企選擇降價，其他所有企業(yè)都必須跟進(jìn)。競爭到最后，各家藥企既沒有利潤，又失去了對藥品質(zhì)量的保障。而這種沒有下限的價格競爭，也是90年代仿制藥全行業(yè)虧損與藥品嚴(yán)重質(zhì)量危機的主因。
其實90年代中后期，厚生省已經(jīng)意識到仿制藥低價競爭策略其實對降低醫(yī)保支出有百害而無一利。因為站在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來看，仿制藥替代戰(zhàn)略實際需要的是社會效應(yīng)的最大化。核心本質(zhì)是實現(xiàn)價格、覆蓋人數(shù)與療效之間的動態(tài)平衡。低價競爭雖然在短期內(nèi)降低了藥品價格，但長期來看卻導(dǎo)致質(zhì)量的下降和市場信任的缺失。不僅不能控制醫(yī)保支出，還會因為藥品質(zhì)量問題引發(fā)更高的醫(yī)療成本。更關(guān)鍵的是，一旦仿制藥不能得到社會信任，將嚴(yán)重影響市場推廣和使用率，患者反而會進(jìn)一步要求使用價格更高的原研藥，這只會變相增加醫(yī)保的支出。
這也是為何政府在2003年的改革中放棄仿制藥低價競爭體系，而改為同價競爭體系的最主要原因。什么是仿制藥同價競爭體系？簡單來說，就是將所有針對該適應(yīng)證的仿制藥都按照同一種價格進(jìn)行銷售。具體做法上，此后無論市面上有多少款同類仿制藥，其價格都按照原研藥的60%進(jìn)行定價。
這套機制除了穩(wěn)定仿制藥的利潤以外，更重要的是將行業(yè)發(fā)展生態(tài)向品質(zhì)競爭引導(dǎo)。首先同價制度打破了低價藥的獨占性，避免企業(yè)為了爭奪市場份額而不斷壓低價格的現(xiàn)象。其次在統(tǒng)一價格后，企業(yè)如果想要脫穎而出就必須提高藥品的附加值，比如提高服用便攜性，減少服用次數(shù)等，而非過去簡單的依賴低價策略。最關(guān)鍵的是，一旦某家企業(yè)的藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題，醫(yī)療機構(gòu)會迅速轉(zhuǎn)向其他企業(yè)。這種競爭機制會迫使企業(yè)更加重視藥品的質(zhì)量管理。其所產(chǎn)生的效果也遠(yuǎn)比行政監(jiān)管更加有效，因為這是一種企業(yè)自發(fā)的行為。后來日本將這套制度統(tǒng)一稱為仿制藥高附加值戰(zhàn)略。
通過差異化，日本實現(xiàn)了仿制藥市場真正的優(yōu)勝劣汰。以數(shù)據(jù)為例，在實施高附加值的5年里，日本仿制藥企業(yè)實現(xiàn)了有序的利潤提升，至2007年凈利潤普遍回升到5%以上，而到了2015年甚至短暫提升到7%左右。而這也為后來的第二次仿制藥替代戰(zhàn)略打下了堅實的基礎(chǔ)。日本之所以能夠在2005年以后順利推行仿制藥替代戰(zhàn)略，這場改革對于全行業(yè)的重塑可謂是厥功至偉。
到這里我們講完了日本在2000年后，如何對新藥與仿制藥的定價體系進(jìn)行改革。為什么要花如此大篇幅來講這場改革？
因為經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)方能決定上層建筑，而這兩場定價改革的核心恰恰就是從制度上重新構(gòu)建了日本藥企的盈利體系。由于企業(yè)獲取盈利的導(dǎo)向被完全重塑，90年代Me-too藥物狂潮和仿制藥惡性競爭的頑疾被成功瓦解。這也是為何定價改革被稱為日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從低谷走向復(fù)興的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點，因為其本質(zhì)是一場制度的重構(gòu)，亦或說是通過制度的力量重新塑造了良性的經(jīng)營價值觀。
那么在化解了新藥與仿制藥的危機后，剩下的藥企過剩與民眾信任危機，日本政府又是如何化解的？
五、藥企大破產(chǎn)與大出清
看到這里，您可能也有疑問。如果所有藥企都保持一定的利潤水平，那么醫(yī)藥費一定會暴漲。同時大量中小藥企在這種制度下其實沒有太強的競爭能力，因為無論是獨創(chuàng)性新藥，還是仿制藥高附加戰(zhàn)略，其本質(zhì)都需要先有研發(fā)費用作為支撐，新藥研發(fā)成功后才能銷售產(chǎn)生收益。那么中小藥企在這種制度下將面臨哪些沖擊？我接下來要說的就是日本21世紀(jì)醫(yī)藥行業(yè)那場最殘酷的改革，也就是那場血腥的藥企出清浪潮。
2003年2月伴隨著定價改革制度的出臺，厚生勞動省發(fā)布制藥業(yè)愿景計劃，后來這也被視為醫(yī)藥兼并重組浪潮啟動的信號。在具體做法上，厚生省提出未來日本只有三類藥企可以獲得政策扶持，他們分別是巨型藥企、高研發(fā)藥企與家庭常用藥企，其中家庭常用藥企也就是我們現(xiàn)在俗稱的OTC。
在這套規(guī)劃體系下，有兩類藥企被排除在外，他們分別是傳統(tǒng)的中小型仿制藥企業(yè)和能力較低的新藥研發(fā)企業(yè)，但要知道當(dāng)時這兩類企業(yè)占到全國總數(shù)的50%以上。
至2010年，全國藥企數(shù)量減少70%，其中消失的絕大多數(shù)都是中小型的仿制藥和新藥研發(fā)企業(yè)。而從從業(yè)人數(shù)上看，兼并浪潮實施的第一年全國醫(yī)藥總計有21萬員工，但到了2007年就已經(jīng)下降到14萬，相當(dāng)于4年時間全國減少了35%的醫(yī)藥從業(yè)者。由于這場兼并浪潮來得過于劇烈，當(dāng)時一度出現(xiàn)了整個醫(yī)藥行業(yè)群體性的失業(yè)潮。
但要知道，2003年至2007年其實是處于泡沫經(jīng)濟(jì)破裂后首個經(jīng)濟(jì)繁榮周期。當(dāng)時全國的失業(yè)率已經(jīng)相比較90年代下降了40%，但制藥業(yè)卻是少數(shù)幾個在“小泉景氣”中失業(yè)率逆勢增加的行業(yè)。這一數(shù)據(jù)對比90年代更加殘酷，醫(yī)藥寒冬時期全國從業(yè)者也不過減少20%。但這次兼并重組浪潮中消失的企業(yè)數(shù)量與從業(yè)者，卻幾乎達(dá)到了90年代的2倍。
失業(yè)人數(shù)眾多后來也成為這場行業(yè)出清中最被人詬病的一點。
那么為何政府要在定價政策出臺以后馬上就啟動如此嚴(yán)酷的行業(yè)出清？這是因為90年代的種種醫(yī)藥亂象表面上是因為藥企的利潤不足，但深層次原因是過剩藥企的互相傾軋。
其實日本之所以有如此多藥企是有時代的特殊原因。70年代日本扶持醫(yī)藥作為戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)，海量資本涌入，10年間新增超過800家藥企，雖然到了80年代后期政府已經(jīng)收緊扶持力度，但在泡沫經(jīng)濟(jì)刺激下市場投資慣性卻無法停止。當(dāng)時大量中小藥企都是泡沫時期的投機產(chǎn)物，本身并不具備多么核心的技術(shù)。但到了90年代的泡沫破裂時期，由于當(dāng)時各地政府普遍采用保就業(yè)的刺激政策，作為有生產(chǎn)制造屬性的中小藥企多數(shù)都得到救助。而這也是為何在90年代嚴(yán)酷的醫(yī)藥寒冬中，全行業(yè)也只減少了20%的從業(yè)者。
保就業(yè)政策雖然讓員工得以不失業(yè)，但大量沒有核心研發(fā)能力的中小企業(yè)卻嚴(yán)重分食了本就有限的醫(yī)藥市場。這使得整個行業(yè)生態(tài)十分畸形，呈現(xiàn)大藥企不強，小藥企過多的亂象。據(jù)統(tǒng)計90年代日本前十大藥企的年均增長沒有一家能夠超過3%，而到了1997年，前五大藥企的市場集中度甚至不到20%，由此可見中小藥企的分食效應(yīng)。
過剩藥企引發(fā)的惡性競爭，使得所有藥企都陷入低利潤、低質(zhì)量與低創(chuàng)新的困境。而這也是為何即使會造成大量的人員失業(yè)，也要如此大力度縮減中小藥企的原因，因為這幾乎影響到了行業(yè)的整個生態(tài)。
可以說2002年開始的這場兼并重組浪潮，既是市場倒逼的結(jié)果，也是行業(yè)升級的必然選擇。因為如果不下定決心解決企業(yè)過剩的問題，分散且低效的行業(yè)生態(tài)無法支撐醫(yī)藥行業(yè)的長期成長。而新藥與仿制藥改革又使得醫(yī)藥行業(yè)利潤開始恢復(fù)，在這種背景下如果不盡快減少中小企業(yè)數(shù)量，過剩的藥企又會為了爭奪有限的利潤展開新一輪的惡性競爭。而這是資本逐利特性決定的，不是通過制度可以限制的。
從結(jié)果上看，在行業(yè)出清完成后的2008年，日本只剩下不到30家仿制藥企業(yè)與78家新藥企業(yè)，收入集中度被大幅提升。此后無論是新藥還是仿制藥，前五大藥企的市場份額均超過40%。
自此藥企間殘酷的價格戰(zhàn)銷聲匿跡，日本醫(yī)藥市場正式進(jìn)入超級藥企寡頭的時代。事實上此后日本無論是藥企大出海，還是仿制藥替代戰(zhàn)略的勝利，也都是建立在這套寡頭藥企的基礎(chǔ)之上。否則在有限的財政預(yù)算下，厚生勞動省如何能夠同時監(jiān)管超過1 000家企業(yè)。可以說，正是這輪行業(yè)出清，為日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的復(fù)興打下了堅實的基礎(chǔ)。
那么在說完了日本如何化解前三個危機后，我們終于可以來看看日本如何化解90年代的最后一個危機，那就是長期困擾日本社會的藥品信任危機，或者說是民眾對于仿制藥的普遍不信任。
六、藥劑師改革與重建社會信任
事實上，無論是新藥改革，還是仿制藥改革，抑或是行業(yè)出清，其本質(zhì)都是在解決醫(yī)藥行業(yè)存在的種種亂象。但解決完上述問題后，如何讓日本民眾相信這些問題都被解決了，可以放心吃藥，才是這場醫(yī)藥改革最后的發(fā)力點。畢竟如果讓每位患者都吃原研藥，自然不會有什么藥品信任危機，但在老齡化不斷加重的背景下，這顯然是無法實現(xiàn)的。
如今的日本社會，仿制藥替代率高達(dá)85%，是2005年的2.6倍，民眾除非有強烈的需要，一般都會主動選擇仿制藥。這也形成了一個非常良性的循環(huán)，80%的民眾選擇仿制藥治療基礎(chǔ)疾病，20%的民眾選擇高端新藥治療復(fù)雜疾病。
在這套模式下，仿制藥擁有了龐大的消費群體，而政府則可以針對高端新藥進(jìn)行巨額補貼，使得新藥企業(yè)可以制定高價收回成本，最大限度地減少了資源錯配。截至2020年，日本醫(yī)保藥品支出仍未超過10萬億，相比1990年增長不超過一倍。但要知道這30年日本老齡化率可是整整翻了3倍。后來社會普遍認(rèn)為，日本在21世紀(jì)老齡化不斷增長的背景下，醫(yī)藥費卻沒有大幅度增長，又實現(xiàn)了新藥研發(fā)能力大幅加強，可以說引導(dǎo)民眾使用仿制藥的這套循環(huán)可謂功不可沒。
我們都知道日本在1993年第一次推廣仿制藥替代戰(zhàn)略的時候，仿制藥替代率歷經(jīng)10年也只推進(jìn)到30%，還因此導(dǎo)致了社會出現(xiàn)巨大反彈。那么這場仿制藥的革命是如何進(jìn)行的？
這就不得不提到21世紀(jì)日本醫(yī)藥體系最成功的改革，即第二醫(yī)生體系的建立，更準(zhǔn)確地說是重建藥劑師體系。
2006年，在完成了新藥、仿制藥與行業(yè)出清后，厚生勞動省宣布大幅度加強藥劑師的從業(yè)門檻。日本藥學(xué)的學(xué)制從四年上升至六年，并且加入大量臨床學(xué)習(xí)課程。同時提高藥劑師的地位與待遇，改革后藥劑師提升至與醫(yī)生地位等同，即所謂的第二醫(yī)生。這套制度的建立就是為了彌補醫(yī)藥領(lǐng)域出現(xiàn)的種種不信任問題。其實在90年代后期，政府已經(jīng)充分意識到藥品信任問題的本質(zhì)，其實是民眾與醫(yī)生之間對于藥品理解存在巨大鴻溝。由于當(dāng)時日本醫(yī)生嚴(yán)重人手緊缺，其主要精力都聚焦在疾病的診斷與治療，根本沒有時間管理患者服用藥品后產(chǎn)生的種種問題。而患者又缺乏專業(yè)的藥學(xué)知識，導(dǎo)致在藥品使用過程中出現(xiàn)諸多疑惑，而持續(xù)下滑的藥品質(zhì)量又加重了患者不良反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)了全社會對藥品的嚴(yán)重不信任。這也是為何日本在開放藥品進(jìn)口市場后，大量患者寧愿自費購買進(jìn)口藥，也不愿意復(fù)用本國藥品的原因。
而第二醫(yī)生體系就是在醫(yī)生與患者之間加入潤滑劑。2006年藥劑師改革后，增加了臨床學(xué)習(xí)課程。同時對藥劑師充分放權(quán)，藥劑師在配藥前會仔細(xì)審核醫(yī)生的處方，對照患者的病歷和檢驗數(shù)據(jù)，判斷處方的合理性。如果發(fā)現(xiàn)問題，他們會及時與醫(yī)生溝通，調(diào)整處方，從而確保患者用藥的安全性和有效性。
而這套制度最大的作用，就是在原有的醫(yī)生與患者之間建立一座新的溝通橋梁。由于藥劑師的存在，患者在遇到藥品問題后，第一反應(yīng)不再是前往醫(yī)院，而是先與藥劑師溝通。同時政府將仿制藥與原研藥的選擇權(quán)利也一同交給藥劑師，通過指導(dǎo)患者根據(jù)自身經(jīng)濟(jì)狀況選擇服用仿制藥還是原研藥，最大限度地保證了用藥自主權(quán)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的平衡。政府對藥劑師進(jìn)行一定的仿制藥補貼，如果患者使用仿制藥，藥劑師便能獲得一部分收入。在這種背景下，藥劑師不僅能夠通過專業(yè)服務(wù)提升患者的用藥體驗，還能通過合理引導(dǎo)患者選擇仿制藥來獲得額外收入，這進(jìn)一步激勵了藥劑師在用藥管理和服務(wù)上的積極性。這種模式不僅有助于降低患者的醫(yī)療費用，還能促進(jìn)仿制藥的合理使用，推動仿制藥替代戰(zhàn)略的順利推廣。
從數(shù)據(jù)上來看，2006年藥劑師改革的第一年，日本仿制藥替代率仍然不到40%，但15年后就順利提升至80%以上。在此期間，無論是藥品的不良反應(yīng)報告次數(shù)，還是因為藥品引發(fā)的爭議事件，都沒有出現(xiàn)明顯增長。可見第二醫(yī)生在其中的貢獻(xiàn)之大。
當(dāng)然藥劑師體系的正面作用如果僅此而已，那它還不至于被稱為21世紀(jì)醫(yī)藥體系最成功的改革。事實上這套制度最根本的作用就是與后文所說的社區(qū)養(yǎng)老制度充分融合，同時還最大限度地防止了過度醫(yī)藥現(xiàn)象。
21世紀(jì)后的日本醫(yī)療體系被成功分為兩大類：第一類是已有的三級診療體系，患者可以通過分級診療制度快速前往大型醫(yī)院就診；第二類則是以居家養(yǎng)老和社區(qū)養(yǎng)老為主的康養(yǎng)體制。由于有了專業(yè)藥劑師的存在，日本開始推廣固定藥店制度，通過補貼鼓勵患者盡量在一家藥店買藥。而藥店的專業(yè)藥劑師會給每位患者建立用藥檔案，并在配藥時詢問患者病情，詳細(xì)記載開藥醫(yī)生的姓名及時間。藥劑師一旦發(fā)現(xiàn)用藥量異常，會仔細(xì)詢問患者的檢查數(shù)值及原因，不僅實現(xiàn)了對用藥的系統(tǒng)管理，也是對醫(yī)生及醫(yī)療機構(gòu)的一種“變相監(jiān)督”。這樣一來，患者和藥劑師的關(guān)系變得更加緊密，對醫(yī)院的依賴程度也相對降低。在這套模式下進(jìn)一步綁定了患者，尤其是老齡患者在社區(qū)就醫(yī)問診的需求。可以說改革后，藥劑師成為社區(qū)醫(yī)療的重要組成部分，通過固定藥店制度與患者建立長期聯(lián)系，既能提供持續(xù)的用藥指導(dǎo)，又可以提供長期的健康管理服務(wù)，大幅減少了前往醫(yī)院的頻率，為社會節(jié)約了寶貴的醫(yī)療資源。
此外，藥劑師制度又與私立醫(yī)療體系成功結(jié)合，形成了如今遍布日本社會的診所藥店復(fù)合體模式。其實日本的私立醫(yī)院體系與大家想的略有不同，雖然如今日本私立醫(yī)療占比超過8成，但在大型醫(yī)院方面依然以公立醫(yī)院為主，超過150張病床的醫(yī)院中，77%是公立屬性。同時私立醫(yī)院的藥品與醫(yī)療器械費用均為全國統(tǒng)一，這意味著私立醫(yī)院要盈利，更多是采用降本增效的手段，因此并不會出現(xiàn)美國私立醫(yī)院費用居高不下的情況。但這也導(dǎo)致私立醫(yī)院擴(kuò)張的動力明顯不足。
而真正撐起日本私立醫(yī)療體系的其實是廣大的診所制度。根據(jù)厚生勞動省統(tǒng)計，2022年全日本總計有11萬家個人診所，6萬家藥店與8 000所醫(yī)院。在基層，個人診所就如同便利店一樣，滲透到日本各個社區(qū)角落。而固定藥店制度則與這些診所形成強綁定。簡單來說，日本的社區(qū)藥房逐漸從單純的藥品銷售場所轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧鐓^(qū)健康支援中心”。藥劑師將患者數(shù)據(jù)與診所醫(yī)生共享，從而使藥劑師與診所之間建立了緊密的合作關(guān)系。
在患者就診過程中，診所會根據(jù)患者的病情開具處方，藥劑師則負(fù)責(zé)確保患者正確使用藥物，這種合作模式不僅提高了醫(yī)療服務(wù)的效率，還增強了患者對醫(yī)療服務(wù)的滿意度。而這17萬家藥店診所復(fù)合體其實才是撐起日本基礎(chǔ)醫(yī)療的重要支柱。由此可見藥劑師改革的重要性。
可以說通過藥劑師制度，日本社會打通了醫(yī)生、患者、醫(yī)藥、社區(qū)養(yǎng)老、私立醫(yī)療等過去所有封閉的場景，而這也是藥劑師在日本被稱為第二醫(yī)生的重要原因。
到這里，我們講完了日本醫(yī)藥從20世紀(jì)90年代到2010年所有改革過程，也解釋了在老齡化與財政緊縮壓力下，日本整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的歷次改革。那么說完了醫(yī)藥，醫(yī)療系統(tǒng)是如何改革的？