緣何折戟？2013-2023年10年間II/III期全球臨床試驗(yàn)終止原因揭秘

近日，《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表研究論文，系統(tǒng)梳理2013-2023年間終止的II期和III期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，并對(duì)其終止原因進(jìn)行深入分析。

該研究選取10年間試驗(yàn)完成前主動(dòng)終止的II期（含I/II期）和III期（含II/III期）臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，未納入因試驗(yàn)失敗導(dǎo)致終止的項(xiàng)目。此篩選標(biāo)準(zhǔn)基于主動(dòng)終止試驗(yàn)的申辦方通常會(huì)披露更完整的信息，有利于深入分析終止原因。

01

戰(zhàn)略/商業(yè)因素成為試驗(yàn)終止的主要推手

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)Epistemic AI數(shù)據(jù)庫(kù)篩選2013至2023年間由企業(yè)申辦且主動(dòng)終止的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：2013年全年終止試驗(yàn)209項(xiàng)（占當(dāng)年完成試驗(yàn)總數(shù)的11%），2023年增至435項(xiàng)（占比23%）。十年間年度終止試驗(yàn)數(shù)量翻倍，相當(dāng)于當(dāng)前每5項(xiàng)完成的II/III期試驗(yàn)中即有1項(xiàng)被提前終止。

對(duì)89%披露終止原因的試驗(yàn)進(jìn)行分析顯示，戰(zhàn)略/商業(yè)因素以36%的占比成為首要終止原因，具體包括：

?競(jìng)品藥物臨床數(shù)據(jù)或市場(chǎng)表現(xiàn)超預(yù)期；

?候選藥物存在更具潛力的適應(yīng)癥，需調(diào)整研究方向；

?商業(yè)價(jià)值重新評(píng)估后，投入產(chǎn)出比未達(dá)預(yù)期；

?藥企并購(gòu)、授權(quán)后，重新評(píng)估并終止同類管線；

?申辦方資金鏈緊張，無(wú)法繼續(xù)推進(jìn)試驗(yàn)。

療效不達(dá)標(biāo)為第二大終止原因（24%），包括"未達(dá)到預(yù)設(shè)臨床終點(diǎn)"和"患者對(duì)藥物無(wú)應(yīng)答"兩種情況；入組困難位居第三（18%），運(yùn)營(yíng)問(wèn)題和安全風(fēng)險(xiǎn)分別占比7%和5%。

進(jìn)一步分析顯示II期和III期試驗(yàn)的終止原因存在顯著差異：因戰(zhàn)略/商業(yè)原因終止的比例，II期試驗(yàn)從2013年的38%升至2023年的55%（增長(zhǎng)主要集中在近兩年），III期試驗(yàn)則從33%升至43%，明顯低于II期試驗(yàn)的增長(zhǎng)幅度。

02

戰(zhàn)略/商業(yè)因素緣何成為試驗(yàn)終止主要原因

1

融資壓力下的"管線精簡(jiǎn)"：中小企業(yè)更被動(dòng)

戰(zhàn)略/商業(yè)終止的核心誘因包括同類藥物獲批、企業(yè)主動(dòng)精簡(jiǎn)管線、競(jìng)品表現(xiàn)超預(yù)期等。數(shù)據(jù)對(duì)比顯示：十年間頭部20家藥企因戰(zhàn)略/商業(yè)原因終止試驗(yàn)的比例僅為27%，遠(yuǎn)低于行業(yè)其他企業(yè)的34%。其背后邏輯在于：在融資環(huán)境緊張的背景下，中小企業(yè)資金鏈承壓更為明顯，需通過(guò)終止非核心項(xiàng)目精簡(jiǎn)管線，將有限資源集中于潛力項(xiàng)目，避免資金分散導(dǎo)致的效率損耗。

2

靶點(diǎn)"扎堆研發(fā)"：同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的連鎖反應(yīng)

熱門(mén)靶點(diǎn)的"扎堆研發(fā)"現(xiàn)象是另一重要因素，尤其在腫瘤領(lǐng)域表現(xiàn)突出。多家企業(yè)同時(shí)針對(duì)同一靶點(diǎn)開(kāi)展藥物研發(fā)，易引發(fā)連鎖終止效應(yīng)：當(dāng)某一同靶點(diǎn)候選藥臨床試驗(yàn)失敗，其他企業(yè)為規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)可能直接終止自家同靶點(diǎn)項(xiàng)目。值得注意的是，此類因"扎堆失敗"導(dǎo)致的終止通常被歸類為"戰(zhàn)略/商業(yè)決策"，難以單獨(dú)識(shí)別。這提示行業(yè)需關(guān)注同一適應(yīng)癥后期臨床試驗(yàn)中候選藥物的多樣性，以降低同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)帶來(lái)的集體風(fēng)險(xiǎn)。

03

其他終止原因

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療效問(wèn)題仍存挑戰(zhàn)：優(yōu)化策略需再升級(jí)

盡管戰(zhàn)略因素占比最高，"療效不達(dá)標(biāo)"仍是藥物研發(fā)的核心痛點(diǎn)，且影響呈上升趨勢(shì)：

II期試驗(yàn)：因療效終止的比例從2013年的0.8%（占II期終止試驗(yàn)的17%）升至2023年的2.7%（占II期終止試驗(yàn)的19%）；

III期試驗(yàn)：該比例從2013年的1.1%（占III期終止試驗(yàn)的27%）升至2023年的2.9%（占III期終止試驗(yàn)的35%）。

目前行業(yè)已采取優(yōu)先選擇經(jīng)驗(yàn)證藥物靶點(diǎn)等應(yīng)對(duì)策略，但數(shù)據(jù)顯示這些策略的效果仍需進(jìn)一步評(píng)估。未來(lái)針對(duì)"已完成但因療效失敗"的試驗(yàn)開(kāi)展深入分析，或可為優(yōu)化療效相關(guān)策略提供更精準(zhǔn)的方向。

2

II期入組難飆升，III期卻平穩(wěn)？單基因疾病研發(fā)成關(guān)鍵變量

II期試驗(yàn)因"入組困難"終止的比例從2013年的0.9%（占II期終止試驗(yàn)的19.5%）增至2022年的2.0%（占II期終止試驗(yàn)的21.5%），而同期III期試驗(yàn)的入組終止趨勢(shì)保持平穩(wěn)。這一現(xiàn)象大概率與單基因疾病領(lǐng)域的研發(fā)熱潮相關(guān)。近年來(lái)針對(duì)單基因疾病的細(xì)胞和基因療法集中涌現(xiàn)，但此類疾病普遍患病率較低。研究顯示，9種單基因疾病的在研候選藥超過(guò)10個(gè)，由于患者基數(shù)有限，所有相關(guān)臨床試驗(yàn)均面臨"入組不足"的困境。

3

運(yùn)營(yíng)、安全問(wèn)題：十年平穩(wěn)，風(fēng)險(xiǎn)可控

值得關(guān)注的是，因運(yùn)營(yíng)問(wèn)題或安全風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的試驗(yàn)終止在十年間保持穩(wěn)定，每年占比均低于當(dāng)年完成試驗(yàn)總數(shù)的2%。這表明藥企在臨床試驗(yàn)流程管理和臨床前安全性評(píng)估方面整體嚴(yán)謹(jǐn)，兩類風(fēng)險(xiǎn)基本可控。

04

結(jié)語(yǔ)

梳理臨床試驗(yàn)終止趨勢(shì)，尤其是高投入III期臨床試驗(yàn)的終止規(guī)律，可為行業(yè)降低研發(fā)項(xiàng)目早期終止風(fēng)險(xiǎn)提供關(guān)鍵依據(jù)。值得注意的是，研發(fā)策略調(diào)整或商業(yè)決策變動(dòng)作為重要終止誘因，與候選藥物自身的療效、安全性缺陷不同，更易被申辦方主動(dòng)介入并化解。若能進(jìn)一步挖掘此類終止原因的底層邏輯，可顯著減少因試驗(yàn)中途擱置造成的研發(fā)資源損耗，為創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)現(xiàn)降本增效提供有力支撐。

參考資料：Analysis of phase II and phase III clinical trial terminations from 2013 to 2023

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