流感疫苗迎來(lái)“萬(wàn)能時(shí)代”？新一代疫苗技術(shù)竟能對(duì)抗所有變異株！

摘要：流感每年導(dǎo)致全球數(shù)十億人感染、數(shù)十萬(wàn)死亡，而傳統(tǒng)季節(jié)性疫苗“年年換、保護(hù)弱”的痛點(diǎn)一直難以解決。隨著科技突破，靶向保守抗原、AI設(shè)計(jì)抗原、納米載體等新技術(shù)正在催生“通用流感疫苗”。本文從流感的危害與傳統(tǒng)疫苗的局限入手，通俗解讀通用疫苗的核心原理、關(guān)鍵技術(shù)和最新進(jìn)展，帶大家看清這款能跨越病毒變異、實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期保護(hù)的疫苗，離我們的生活還有多遠(yuǎn)。

一、流感：每年卷土重來(lái)的“健康殺手”

說(shuō)起流感，很多人覺(jué)得只是“重感冒”，但它的殺傷力遠(yuǎn)超想象。作為一種急性呼吸道傳染病，流感病毒主要通過(guò)飛沫和污染表面?zhèn)鞑ィ磕甓紩?huì)引發(fā)全球性季節(jié)性疫情，更可能突然爆發(fā)大流行。

數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有10億流感病例，其中300-500萬(wàn)是重癥患者，29-65萬(wàn)人因呼吸道并發(fā)癥死亡。更讓人揪心的是，不同人群面臨的風(fēng)險(xiǎn)差異巨大：發(fā)達(dá)國(guó)家65歲以上老人是死亡高危群體，而發(fā)展中國(guó)家5歲以下兒童的流感相關(guān)死亡率高達(dá)99%。除了健康威脅，流感還會(huì)造成巨額經(jīng)濟(jì)損失，比如醫(yī)療支出增加、員工缺勤、人力資本下降等。

一直以來(lái)，接種疫苗是預(yù)防流感最有效的手段。我們現(xiàn)在打的大多是季節(jié)性流感疫苗，科學(xué)家會(huì)根據(jù)全球病毒監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)當(dāng)年流行的毒株，再針對(duì)性研發(fā)疫苗。以2024-2025美國(guó)流感季為例，就有三價(jià)滅活疫苗、重組疫苗和減毒活疫苗等多種選擇，主要針對(duì)H1N1、H3N2等常見(jiàn)毒株。但這些疫苗有個(gè)致命缺點(diǎn)——“趕不上病毒變異”。

表：2024–2025 年美國(guó)市場(chǎng)可用流感疫苗

二、傳統(tǒng)流感疫苗的3大致命局限

盡管季節(jié)性疫苗已普及多年，但它的短板越來(lái)越明顯，根本無(wú)法徹底解決流感威脅：

首先是“生產(chǎn)慢、易突變”。傳統(tǒng)疫苗大多靠雞蛋培養(yǎng)病毒，這種方法不僅依賴大量受精雞蛋，供應(yīng)鏈很脆弱，還可能讓疫苗毒株在雞蛋中發(fā)生變異，導(dǎo)致疫苗效果大打折扣。更關(guān)鍵的是，雞蛋培養(yǎng)需要6個(gè)月左右時(shí)間，而流感病毒變異速度極快，等疫苗生產(chǎn)出來(lái)，流行毒株可能已經(jīng)變了。

其次是“保護(hù)范圍窄”。季節(jié)性疫苗只能針對(duì)預(yù)測(cè)的特定毒株有效，一旦病毒發(fā)生“抗原漂移”（也就是微小變異），疫苗效力就會(huì)大幅下降，有時(shí)甚至只有20%-60%。這就是為什么有人年年打疫苗，卻還是會(huì)中招。

最后是“需年年接種”。由于病毒不斷變異，疫苗必須每年更新配方，大家也得每年按時(shí)接種，不僅麻煩，還會(huì)影響接種覆蓋率，尤其對(duì)老人、兒童等高危群體來(lái)說(shuō)，連續(xù)接種的依從性很難保證。

這些局限讓科學(xué)家們意識(shí)到：必須研發(fā)一種能突破“株特異性”限制、實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期保護(hù)的“萬(wàn)能流感疫苗”。

三、通用流感疫苗的核心邏輯：瞄準(zhǔn)病毒“不變的軟肋”

要實(shí)現(xiàn)“萬(wàn)能保護(hù)”，關(guān)鍵在于找到流感病毒身上“不會(huì)變”的部分——也就是保守抗原。流感病毒雖然變異快，但它的一些核心結(jié)構(gòu)蛋白非常穩(wěn)定，幾乎所有毒株都有，這些就是萬(wàn)能疫苗的“瞄準(zhǔn)目標(biāo)”。

1.4類核心保守抗原（疫苗的“攻擊靶點(diǎn)”）

流感病毒屬于正粘病毒科，基因組由8段單鏈RNA組成，編碼11種蛋白質(zhì)。其中，HA（血凝素）、NA（神經(jīng)氨酸酶）、M2e（M2蛋白胞外域）、NP（核蛋白）和M1（基質(zhì)蛋白）是最關(guān)鍵的保守抗原：

?HA蛋白莖部：HA蛋白是病毒表面的“鑰匙”，負(fù)責(zé)綁定人體細(xì)胞受體進(jìn)入細(xì)胞。它的頭部變異快，但莖部高度保守，針對(duì)這個(gè)區(qū)域的抗體能中和多種流感亞型。

?NA蛋白：NA是病毒的“釋放工具”，能幫助子代病毒脫離宿主細(xì)胞。它的酶活性位點(diǎn)在所有A、B型流感病毒中都很保守，抗體能通過(guò)抑制其活性阻止病毒擴(kuò)散。

?M2e：這是病毒包膜上的質(zhì)子通道，僅由23個(gè)氨基酸組成，幾乎不會(huì)發(fā)生逃逸突變。雖然免疫原性弱，但通過(guò)技術(shù)改造后，能激發(fā)有效的免疫反應(yīng)。

?NP和M1：這兩種是病毒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)蛋白，保守性強(qiáng)，能激活殺傷性T細(xì)胞，減輕病情嚴(yán)重程度。

2. 病毒結(jié)構(gòu)一目了然（圖1）

下圖清晰展示了流感A病毒的結(jié)構(gòu)，我們前面提到的HA、NA、M2、M1、NP等抗原都在其中，這些就是萬(wàn)能疫苗的核心攻擊目標(biāo)。

作者繪制的流感A病毒結(jié)構(gòu)示意圖，展示了脂質(zhì)包膜、表面糖蛋白（HA、NA）、基質(zhì)蛋白（M1、M2）及內(nèi)部基因組等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)

四、萬(wàn)能疫苗的4大核心技術(shù)：突破傳統(tǒng)疫苗瓶頸

找到了病毒的“軟肋”，科學(xué)家們通過(guò)4種創(chuàng)新技術(shù)，讓疫苗能精準(zhǔn)攻擊這些保守抗原，實(shí)現(xiàn)廣譜保護(hù)：

1. 免疫聚焦技術(shù)：讓免疫系統(tǒng)“不跑偏”

傳統(tǒng)疫苗會(huì)讓免疫系統(tǒng)同時(shí)攻擊病毒的多個(gè)部位，其中變異快的頭部會(huì)分散注意力，導(dǎo)致針對(duì)保守莖部的抗體很少。免疫聚焦技術(shù)就像“定向引導(dǎo)”，通過(guò)改造抗原結(jié)構(gòu)，比如制作嵌合HA蛋白（相同莖部+不同頭部），或者去掉變異快的頭部，讓免疫系統(tǒng)集中火力攻擊保守區(qū)域，從而產(chǎn)生廣譜抗體。

2. 多抗原組合技術(shù)：一次激發(fā)多重保護(hù)

這種技術(shù)就像“組合拳”，把HA莖部、M2e、NP等多種保守抗原整合到一種疫苗里，同時(shí)激發(fā)體液免疫（產(chǎn)生抗體）和細(xì)胞免疫（激活T細(xì)胞）。比如把不同亞型的HA蛋白共價(jià)連接，或者將M2e與核蛋白融合，搭配納米佐劑，既能覆蓋更多毒株，又能提升保護(hù)效果。

3. COBRA技術(shù)：AI設(shè)計(jì)“萬(wàn)能抗原”

這是借助生物信息學(xué)的黑科技！科學(xué)家收集大量流感病毒序列，通過(guò)AI算法進(jìn)行迭代比對(duì)，設(shè)計(jì)出“ consensus序列”（共識(shí)序列），也就是綜合了過(guò)去、現(xiàn)在甚至未來(lái)可能出現(xiàn)的毒株特征的人工抗原。這種AI設(shè)計(jì)的抗原能覆蓋絕大多數(shù)流感亞型，比天然抗原的保護(hù)范圍廣得多。比如針對(duì)H1N1的COBRA疫苗，已被證明能有效對(duì)抗多種漂移毒株。

4. 納米顆粒疫苗：提升免疫效果的“超級(jí)載體”

納米顆粒就像“抗原運(yùn)輸車”，能將多個(gè)保守抗原高密度、有序地展示出來(lái)，不僅能提高免疫原性，還能快速到達(dá)淋巴結(jié)，增強(qiáng)抗原呈遞。比如鐵蛋白納米顆粒攜帶HA莖部、NP和M2e，能誘導(dǎo)持續(xù)6個(gè)月以上的交叉免疫； baculovirus衍生的納米顆粒，能同時(shí)表達(dá)HA、M2e和靶向配體，實(shí)現(xiàn)對(duì)多種流感A亞型的全面保護(hù)。

五、疫苗遞送平臺(tái)：從雞蛋到mRNA的進(jìn)化

有了優(yōu)秀的抗原設(shè)計(jì)，還需要高效的遞送平臺(tái)，讓疫苗能安全、快速地激發(fā)免疫反應(yīng)。目前疫苗遞送平臺(tái)主要分為傳統(tǒng)和新一代兩類，各有特點(diǎn)：

1. 傳統(tǒng)遞送平臺(tái)：成熟但有局限

?滅活疫苗：通過(guò)雞蛋或細(xì)胞培養(yǎng)病毒后滅活制成，成本低、安全性高，但雞蛋培養(yǎng)可能導(dǎo)致毒株變異，生產(chǎn)周期長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。

?減毒活疫苗：通過(guò)冷適應(yīng)等方法降低病毒毒性，能在呼吸道輕度復(fù)制，激發(fā)全面免疫，但對(duì)免疫缺陷人群、孕婦和老人不安全。

?重組蛋白疫苗：直接生產(chǎn)病毒的抗原蛋白，安全性好、設(shè)計(jì)靈活，但研發(fā)依賴抗原表位的先驗(yàn)知識(shí)，周期較長(zhǎng)。

2. 新一代遞送平臺(tái)：快速、廣譜、高效

?mRNA疫苗：這是新冠疫情中大放異彩的技術(shù)，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送編碼抗原的mRNA，無(wú)需培養(yǎng)病毒，生產(chǎn)快速、可規(guī)模化。它能同時(shí)激發(fā)體液和細(xì)胞免疫，目前多價(jià)mRNA疫苗已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出對(duì)20種HA亞型的保護(hù)效果。不過(guò)mRNA疫苗可能有注射部位腫脹、疲勞等副作用，嚴(yán)重的還可能引發(fā)心肌炎，需要進(jìn)一步優(yōu)化。

?重組病毒載體疫苗：利用改造后的腺病毒、痘苗病毒等作為載體，攜帶流感抗原基因。載體本身有佐劑效應(yīng)，能精準(zhǔn)靶向免疫細(xì)胞，已在新冠疫苗中驗(yàn)證有效，流感領(lǐng)域仍在臨床前研究階段。

?結(jié)合疫苗：將免疫原性弱的抗原（如M2e、NA）與載體蛋白連接，提升免疫效果，還能通過(guò)細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)規(guī)模化生產(chǎn)，適合廣譜保護(hù)。

3. 疫苗類型對(duì)比（表1）

4. 核酸疫苗遞送方式（表2）

六、佐劑：疫苗的“增效器”

除了抗原和遞送平臺(tái)，佐劑也是疫苗的關(guān)鍵組成部分，它能增強(qiáng)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度、廣度和持久性，就像疫苗的“助推器”。目前常用的流感疫苗佐劑主要有4類：

?鋁佐劑：最常用的傳統(tǒng)佐劑，通過(guò)形成抗原儲(chǔ)庫(kù)、促進(jìn)吞噬作用激發(fā)體液免疫，但細(xì)胞免疫反應(yīng)弱，可能引起局部反應(yīng)。

?emulsion佐劑：如MF59和AS03，屬于油包水乳液，能提升抗原攝取效率，激發(fā)Th1/Th2混合免疫，已用于大流行流感疫苗。

?TLR激動(dòng)劑佐劑：激活先天免疫，促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，比如MPLA（TLR4激動(dòng)劑）、CpG 1018（TLR9激動(dòng)劑），已在多種疫苗中獲批使用。

?新型佐劑：如甘露聚糖類化合物、TLR3/5激動(dòng)劑等，正在臨床前研究中，有望進(jìn)一步提升疫苗效果。

七、通用流感疫苗：離我們還有多遠(yuǎn)？

目前，通用流感疫苗的研發(fā)已經(jīng)取得了諸多突破：靶向HA莖部的疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了跨亞型保護(hù)，COBRA技術(shù)設(shè)計(jì)的抗原能覆蓋絕大多數(shù)流行毒株，mRNA和納米顆粒平臺(tái)讓快速生產(chǎn)成為可能。部分候選疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，展現(xiàn)出良好的安全性和免疫原性。

但要實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用，還需要克服幾個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)：一是保守抗原的免疫原性較弱，需要進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)計(jì)；二是要確保疫苗能激發(fā)長(zhǎng)期保護(hù)，避免頻繁加強(qiáng)接種；三是需要明確疫苗保護(hù)的相關(guān)指標(biāo)，為臨床審批提供依據(jù)；四是要通過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證安全性和有效性，尤其是對(duì)老人、兒童等高危人群。

不過(guò)，隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)、AI設(shè)計(jì)、納米技術(shù)的融合發(fā)展，以及新冠疫苗研發(fā)積累的經(jīng)驗(yàn)，萬(wàn)能流感疫苗的落地速度正在加快。科學(xué)家預(yù)測(cè)，未來(lái)幾年內(nèi)，可能會(huì)有部分廣譜流感疫苗獲批上市，逐步替代傳統(tǒng)季節(jié)性疫苗，最終實(shí)現(xiàn)“一次接種、長(zhǎng)期保護(hù)”的目標(biāo)。

結(jié)語(yǔ)

從依賴雞蛋培養(yǎng)的傳統(tǒng)疫苗，到AI設(shè)計(jì)抗原、mRNA遞送的新一代技術(shù)，人類對(duì)抗流感的武器正在不斷升級(jí)。萬(wàn)能流感疫苗不僅能解決“年年接種、年年中招”的痛點(diǎn)，更能為應(yīng)對(duì)流感大流行提供終極方案。

雖然目前還面臨一些技術(shù)挑戰(zhàn)，但隨著全球科學(xué)家的共同努力，這款能跨越病毒變異、守護(hù)全人群健康的“終極武器”，已經(jīng)離我們?cè)絹?lái)越近。相信在不久的將來(lái)，我們?cè)僖膊挥脼槊磕甑牧鞲幸呙绨l(fā)愁，真正實(shí)現(xiàn)對(duì)流感的精準(zhǔn)防控。

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