促進糖酵解！濰坊市人民醫院發文：肺癌管理中新型治療干預措施

【導讀】作為腫瘤微環境的關鍵組成部分，癌相關成纖維細胞（CAFs）積極促進非小細胞肺癌（NSCLC）的惡性進展；然而，其潛在機制仍知之甚少。?

近日，濰坊市人民醫院研究團隊在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“Exosomal miR-3126-5p derived from cancer-associated fibroblasts facilitates glycolysis to accelerate NSCLC progression by targeting KLF13 to activate the SH2B1/IRS1 axis”，本研究中，癌相關成纖維細胞（CAFs）來源的外泌體 miR-3126-5p 在非小細胞肺癌（NSCLC）組織中高表達，其血漿水平升高與 NSCLC 患者的不良預后顯著相關。CAFs 來源的外泌體 miR-3126-5p 促進糖酵解，從而加速 NSCLC 細胞的惡性進展。KLF13 在 NSCLC 中表達降低，而其過表達通過抑制糖酵解來抑制 NSCLC 的生長。外泌體 miR-3126-5p 通過靶向 KLF13 的 3′-UTR 來抑制其在 NSCLC 細胞中的表達。KLF13 轉錄抑制 SH2B1 的表達，從而消除 SH2B1 與 IRS1 蛋白之間的相互作用，從而抑制 PI3K/AKT 通路介導的糖酵解。KLF13 敲低抵消了外泌體 miR-3126-5p 抑制的抗癌作用。研究結果表明，CAF 分泌的外泌體 miR-3126-5p 是一種在非小細胞肺癌治療中具有潛力的新型干預手段。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70554

NSCLC糖酵解：驅動、抑制與未知機制

01

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，已成為巨大的公共衛生挑戰。非小細胞肺癌（NSCLC）是該疾病中最大的亞組，死亡率最高。盡管臨床治療有所進展，但由于術后復發，NSCLC 的預后仍不樂觀。與正常細胞不同，快速增殖的癌細胞在有氧糖酵解過程中表現出葡萄糖攝取和乳酸生成的顯著增加。近期研究表明糖酵解是 NSCLC 發展的關鍵驅動因素。最近的一項研究發現，HVEM 與 MPRIP 蛋白相互作用抑制糖酵解，從而延緩 NSCLC 的進展。另一項研究報道，長鏈非編碼 RNA AC016727.1/BACH1/HIF-1α 環路的失活通過抑制糖酵解抑制 NSCLC 的生長和轉移。然而，NSCLC 細胞中糖酵解調節的分子機制仍不清楚。

外泌體 miR-3126-5p 通過抑制 KLF13 表達從而觸發糖酵解，促進體內非小細胞肺癌生長

02

研究人員在異種移植小鼠模型中驗證了體外發現的外泌體 miR-3126-5p/KLF13 軸的作用。研究顯示，成纖維細胞來源的外泌體促進了腫瘤生長和腫瘤中的 Ki-67 表達。用沉默 miR-3126-5p 的外泌體治療顯著抑制了腫瘤生長和 Ki-67 表達，而 KLF13 缺陷則使其恢復。此外，外泌體治療組腫瘤中升高的葡萄糖消耗和乳酸生成因 miR-3126-5p 缺陷而逆轉，而 KLF13 敲低使其恢復。相應地，外泌體治療介導的 miR-3126-5p、SH2B1、IRS1 表達升高和 KLF13 表達降低因沉默 miR-3126-5p 的外泌體而逆轉。然而，除了 miR-3126-5p 表達的變化外，KLF13 下調抵消了這些變化。此外，研究人員通過向 C57BL/6N 小鼠注射小鼠 Lewis 肺癌 LLC 細胞建立了免疫功能健全的小鼠模型。研究人員發現，外泌體治療顯著促進了腫瘤生長、腫瘤中的葡萄糖消耗和乳酸生成，而 KLF13 過表達則使其消失。此外，在經外泌體處理的小鼠腫瘤中，miR-3126-5p、SH2B1 和 IRS1 的水平升高，但 KLF13 的水平降低，而 KLF13 過表達則抵消了這些變化，除了 miR-3126-5p 表達的變化。為了驗證 PI3K/AKT 信號通路在此過程中的作用，應用了該通路的抑制劑 BKM120。在 BALB/c 裸鼠中，CAF 衍生的外泌體介導的腫瘤生長、葡萄糖消耗和乳酸生成的促進作用在與 BKM120 聯合治療時減弱。另外，BKM120 逆轉了外泌體處理腫瘤中 p-AKT 的上調，而由外泌體引起的 KLF13 下調和 miR-3126-5p、SH2B1、IRS1 以及 p-PI3K 的上調不受 BKM120 聯合給藥的影響。總之，CAF 衍生的外泌體 miR-3126-5p 通過抑制 KLF13 表達和激活 PI3K/AKT 通路促進糖酵解，從而加速體內非小細胞肺癌的生長。

外泌體 miR-3126-5p 通過下調 KLF13 促進糖酵解從而在體內加速非小細胞肺癌的生長

結論

03

綜合來看，研究人員揭示了非小細胞肺癌（NSCLC）中糖酵解的一種新的調節機制。本研究結果為靶向 CAFs 來源的外泌體 miR-3126-5p 以抑制糖酵解并改善 NSCLC 患者的預后提供了新的治療潛力。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70554

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