分子病理驅動的圍手術期風險分層：HER2與MSI重塑晚期胃癌新輔助治療預后格局

分子與病理特征助力識別胃癌高危人群，優化新輔助及轉化治療中的精準分層與生存獲益。

晚期胃癌（AGC）在西方國家多于進展期確診，術后復發率與遠期死亡風險依然居高不下[1]。隨著FLOT等新輔助化療（NAC）及“轉化治療—轉化手術”策略的普及，如何在術前準確識別真正獲益人群，成為精準治療時代的核心問題之一[2]。

既往分子分型結果提示，高微衛星不穩定（MSI-H）亞型總體預后較好，并對免疫治療敏感；而HER2擴增則常被視作“更具侵襲性”的標志，并在轉移性人群中已經確立為靶向治療的重要依據[3]。然而，在接受新輔助/轉化化療并行根治性手術的晚期胃癌人群中，HER2與MSI的真實臨床意義并不清晰：它們是否仍然代表“預后不良”，抑或在強化化療和手術篩選后，呈現出完全不同的生物學行為？

European Journal of Cancer Prevention

研究設計

本研究為單中心回顧性觀察性隊列研究，納入2010年至2023年期間在錫耶納大學醫院接受新輔助或轉化化療并隨后行根治性胃切除的局部進展期或少數可切除轉移的胃腺癌患者共121例。入組標準包括：組織學確診胃癌、臨床分期＞cT2N0（即侵犯肌層以外或影像學證實淋巴結陽性）、接受至少兩個周期含FLOT/DOX、ECF/EOX或FOLFOX方案的化療并完成可治愈性手術，且具備用于HER2與MSI評估的腫瘤組織；既往存在其他惡性腫瘤者被排除。所有患者在治療前均接受胃鏡活檢及胸腹增強CT，并在必要時進行診斷性腹腔鏡檢查，病例由上消化道腫瘤MDT統一討論。化療后4–6周行手術切除，病理學根據Lauren及WHO分型、Becker腫瘤回縮分級、淋巴血管/神經侵犯及ypTNM進行系統評估。HER2狀態通過Ventana 4B5抗體免疫組化檢測，2+病例進一步行FISH；MSI通過MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的MMR蛋白表達評估。術后按指南進行定期隨訪。生存數據以Kaplan–Meier及Cox模型進行分析，主要終點為總體生存（OS），并探討HER2與MSI對病理應答及預后的影響。

圖1 研究流程

研究結果

本研究共納入121例接受新輔助/轉化化療并行手術的胃腺癌患者，男性占66.9%，中位年齡66歲。腫瘤最常見于胃下1/3（41.3%），其余位于上、中1/3或呈彌漫性侵犯。臨床分期以Ⅲ期為主（59.5%），Ⅳ期占27.3%。病理上，Lauren彌漫/混合型略多于腸型（50.4% vs 43.0%），WHO分型中乳頭狀/管狀腺癌與低分化伴印戒細胞癌占主要比例。所有患者均接受含FLOT/DOX為主的圍手術期化療（66.1%），其余為ECF/EOX、FOLFOX及其他方案。術式方面，全胃與遠端胃切除比例相近（55.4% vs 44.6%），R0切除率為69.4%，近七成患者行超D2淋巴清掃，絕大多數切除標本可見明顯殘余腫瘤，Becker 1（0–10%殘瘤）僅占18.2%。圍手術期安全性總體可控，Clavien-Dindo≥3級并發癥發生率9.1%，院內死亡率0.8%。

WHO分型中，以乳頭狀/管狀腺癌（47.1%）及低分化伴印戒細胞癌（31.4%）為主；Lauren分型中，彌漫/混合型略多于腸型（50.4% vs 43.0%）。新輔助治療后，僅18.2%患者殘余腫瘤≤10%（Becker 1），多數殘瘤仍顯著（Becker 2/3共約74.4%）。MSI-H/dMMR比例為6.6%（8例），MSS為93.4%；HER2陽性為9.9%（12例），90.1%為HER2陰性。所有MSI腫瘤均為HER2陰性（P<0.001）。

按Lauren分型分析， Becker 1中HER2陽性占41.7%，而HER2陰性僅17.0%（P=0.048），提示HER2陽性患者獲得深度病理緩解的比例更高。MSI組臨床分期更晚（所有Ⅱ期均為MSS），Becker分級總體無顯著差異，但值得注意的是，所有ypT0–T1病例（16例）均為MSS。

表1 不同HER2與MSI狀態下的臨床、病理及治療變量分布

全隊列5年總生存率為44.7%，中位OS 42.6個月。單因素分析顯示，腫瘤位于上1/3、較高臨床與病理分期（ypT、ypN）、存在神經周圍侵犯、行R+切除、淋巴清掃范圍較小、化療方案及影像學緩解不佳等均與較差生存相關。HER2與MSI在單因素分析中與OS差異未達統計學顯著，但HER2陽性MSS患者5年OS（約77.8%）優于HER2陰性MSS（約41.6%），MSI組亦呈生存趨勢較好。

圖2 人群總生存期

多因素Cox回歸進一步明確了關鍵獨立預后因子：近段腫瘤（相較下三分之一，HR=3.89）、R+切除（HR=1.98）、ypN3（HR=4.78）及Lauren彌漫/混合型（HR=5.00）均顯著增加死亡風險，而HER2陰性狀態則為獨立不良因素（HR=3.40，P=0.048）。

表3影響總體生存的多變量Cox比例風險模型

總結

本研究基于121例接受新輔助或轉化化療并行手術的進展期胃癌患者，系統呈現了圍手術期治療中影響長期生存的重要臨床與分子特征。研究明確證實，強化化療后實施根治性手術仍是提高生存的關鍵環節，其中R0切除、較低的ypN分期、腫瘤位于胃遠端以及影像學良好緩解均與更佳結局密切相關；相反，漿膜層侵犯、ypN3、神經侵犯及R+切除顯著提示不良預后。多模式治療背景下MSI-H的預后價值受到其極低檢出率、化療反應不足及統計效能限制，因此在當前化療主導的圍手術期策略中作用有限，但仍可能在未來免疫新輔助策略中占據重要位置。

最具臨床啟發性的發現來自HER2狀態，本研究中HER2陽性患者在未接受靶向治療的前提下，即表現出更深度的病理回縮和更長的總體生存，多因素分析進一步確認HER2陰性是獨立不良因素。這一結果與既往基于原發手術隊列的“HER2預后差”觀點形成對照，提示HER2過表達在新輔助治療語境下可能代表一種化療敏感型表型。綜上，研究強調在制定新輔助/轉化治療方案時，應系統納入HER2和MSI檢測，并呼吁更大規模前瞻性研究驗證其分層價值，以推動基于分子特征的精準治療。

參考文獻：

[1] Sung H, Ferlay J, et.al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2] Yoshida K, Yamaguchi K, et.al. Is conversion therapy possible in stage IV gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification. Gastric Cancer. 2016 Apr;19(2):329-338.

[3] Tanner M, Hollmén M, et. al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol. 2005 Feb;16(2):273-8.

[4] Piccioni, Stefania Angelaa,b, et. al.Impact of HER2 and microsatellite instability status on response to neoadjuvant/conversion therapy and survival in patients with gastric cancer. European Journal of Cancer Prevention ():10.1097/CEJ.0000000000000982, June 26, 2025.

審批編號：CN-173731 有效期至：2026-12-09

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