【JOC】鈀催化脫羧制備芐基硼酸酯新方法！收率高達(dá)98%

過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是有機(jī)合成中的重要方法，芐基硼酸酯作為一類多功能中間體，可便捷轉(zhuǎn)化為芐胺、醇、硫醚和二芳基甲烷等多種官能團(tuán)，在有機(jī)合成中具有關(guān)鍵作用。然而，相較于芳基硼酸酯成熟的合成方法，芐基硼酸酯的合成手段相對有限。傳統(tǒng)方法如芐基鹵化物與頻哪醇硼烷或雙（頻哪醇合）二硼的交叉偶聯(lián)，會(huì)產(chǎn)生醇、芐基二聚體等氧化還原副產(chǎn)物；其他方法如鎂催化的直接偶聯(lián)、錳催化的烯烴氫硼化等，也存在底物適用性或反應(yīng)選擇性等方面的局限。

近期， Fengyan Zhou等人 報(bào)道了一種通過選擇性 C-O 鍵斷裂實(shí)現(xiàn)鈀催化芐基羧酸脫羰硼化的方法。該方法對多種含不同官能團(tuán)的芐基羧酸均具有良好的耐受性，通過脫羰硼化反應(yīng)從常見芐基羧酸合成了高價(jià)值的芐基硼酸 頻哪醇 酯。反應(yīng)的關(guān)鍵步驟包括對酰基 C (O)-O 鍵的氧化加成和選擇性脫羰。這種通用且實(shí)用的方法有望廣泛應(yīng)用于多種芐基硼酸酯的合成?！?/p>

J. Org. Chem.

反應(yīng)條件優(yōu)化

研究以苯乙酸（1a）和雙（頻哪醇合）二硼（B?pin?）為模型底物，系統(tǒng)考察了催化劑、配體、堿、試劑用量及溶劑等因素對反應(yīng)收率的影響。

最優(yōu)反應(yīng)條件為：以 Pd (OAc)?（5mol%）為催化劑，DPPPent（10mol%）為配體，DIPEA （2.0equiv） 為堿，B?pin?（3.0equiv）、Piv?O（2.0equiv），以 1,4 - 二氧六環(huán)為溶劑，在 160℃下反應(yīng) 15h。

在此條件下，目標(biāo)產(chǎn)物收率高達(dá) 98%；若以甲苯替代二氧六環(huán)作為溶劑，收率降至 63%；增加 B?pin?的用量或調(diào)整堿與 Piv?O 的配比，收率逐步提升，如當(dāng) B?pin?為 2.0equiv、堿與 Piv?O 均為 2.0equiv 時(shí)，收率為 86%，進(jìn)一步將 B?pin?增至 3.0equiv，收率達(dá)到 98%。

底物范圍

在最優(yōu)條件下，該反應(yīng)展現(xiàn)出廣泛的底物適用性和優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性。

電子中性取代的芐基羧酸：苯乙酸（1a）反應(yīng)生成產(chǎn)物 3a，收率 98%；4 - 甲基苯乙酸反應(yīng)得到 3b，收率 73%；3,5 - 二甲基苯乙酸反應(yīng)得到 3c，收率 97%。

富電子取代的芐基羧酸：4 - 甲氧基苯乙酸反應(yīng)生成 3d，收率 79%；3 - 甲氧基苯乙酸反應(yīng)得到 3g，收率 85%；4 - 甲硫基苯乙酸反應(yīng)得到 3m，收率 72%。

缺電子取代的芐基羧酸：4 - 三氟甲基苯乙酸反應(yīng)生成 3e，收率 97%；3 - 三氟甲基苯乙酸反應(yīng)得到 3h，收率 81%；4 - 甲磺?；揭宜岱磻?yīng)得到 3n，收率 70%。

含敏感官能團(tuán)的芐基羧酸：含氟取代基的底物（4 - 氟苯乙酸、3 - 氟苯乙酸、2,4,5 - 三氟苯乙酸）分別生成 3f（收率 89%）、3i（收率 85%）、3k（收率 79%）；含三氟甲氧基的 3 - 三氟甲氧基苯乙酸反應(yīng)得到 3j，收率 77%；含氯 - 氟雙取代的 3 - 氯 - 4 - 氟苯乙酸反應(yīng)生成新化合物 3l，收率 79%。

雜環(huán)底物：2 - 噻吩基乙酸反應(yīng)得到 3q，收率 62%；但 2 - 吡啶基取代的芐基羧酸因收率低且分離困難，未得到目標(biāo)產(chǎn)物；簡單烷基羧酸無法耐受該反應(yīng)體系，會(huì)發(fā)生 β- 氫消除而非脫羰官能化。

放大實(shí)驗(yàn)與競爭實(shí)驗(yàn)

放大實(shí)驗(yàn)：為驗(yàn)證反應(yīng)的實(shí)用性，進(jìn)行了 1mmol 規(guī)模的放大反應(yīng)。以苯乙酸為底物，在最優(yōu)條件下反應(yīng)后，目標(biāo)產(chǎn)物收率仍達(dá) 94%，表明該方法具有良好的規(guī)模化應(yīng)用潛力。

競爭實(shí)驗(yàn)：缺電子取代的芐基羧酸反應(yīng)活性高于富電子取代底物；無位阻底物的反應(yīng)活性高于位阻較大的底物；尤為重要的是，芐基羧酸的反應(yīng)活性高于芳基羧酸，且該化學(xué)選擇性依賴于底物本身，與反應(yīng)條件無關(guān)（即使采用之前報(bào)道的芳基羧酸脫羰硼化最優(yōu)條件，芐基羧酸仍更活潑）。

反應(yīng)機(jī)理

提出的反應(yīng)機(jī)理如下：首先，芐基羧酸在 DIPEA 的輔助下被特戊酸酐（Piv?O）活化，形成活化的芐基羧酸中間體；隨后，Pd (OAc)?對活化中間體的酰基 C (O)-O 鍵進(jìn)行氧化加成，生成?；?- 鈀中間體（中間體 4）；該中間體發(fā)生選擇性脫羰，生成芐基 - 鈀中間體（中間體 5）；接著，中間體 5 與雙（頻哪醇合）二硼發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，形成新的鈀中間體（中間體 6）；最后，通過還原消除步驟得到目標(biāo)頻哪醇芐基硼酸酯產(chǎn)物。

作者開發(fā)了一種鈀催化的芐基羧酸脫羰硼化反應(yīng)。該方法能夠在鈀催化下將多種芐基羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的高價(jià)值芐基硼酸酯，是首個(gè)直接通過芐基羧酸脫羰硼化構(gòu)建芐基硼酸酯的反應(yīng)。廣泛的底物范圍和優(yōu)異的官能團(tuán)耐受性證明了該方法的高效性。

參考資料：Palladium-Catalyzed Decarbonylative Borylation of Benzylic Acids for the Synthesis of Benzylboronates；Fengyan Zhou,* Wenzhi Zhang, Shengjun Ni, Michal Szostak,* and Chengwei Liu*；

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