爭(zhēng)議聲中，世界首款“女性偉哥”再獲FDA批準(zhǔn)

爭(zhēng)議不斷的“女性偉哥”再次獲得FDA批準(zhǔn)，除了療效備受質(zhì)疑，由此引發(fā)的一個(gè)新問(wèn)題是，“性欲低下”真的是一種病嗎？

撰文 | 凌駿

12月15日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管 理局（FDA）批準(zhǔn)口服藥Addyi的適應(yīng)證擴(kuò)展，用于治療65歲以下絕經(jīng)后女性的性欲低下癥（HSDD）。

Addyi有著“女性偉哥”之稱，是全球首個(gè)用于治療“性欲低下”的藥物。它曾被寄予厚望，被認(rèn)為有望成為西地那非后的又一款重磅藥物，填補(bǔ)女性健康領(lǐng)域的空白。

然而多年來(lái)，無(wú)論是乏善可陳的療效，還是嚴(yán)重的副作用風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)于Addyi的爭(zhēng)論從未停息。FDA曾兩次拒絕該藥上市，卻也因此在當(dāng)?shù)匾l(fā)輿論風(fēng)波，被指控性別歧視，最終于2015年批準(zhǔn)了Addyi用于絕經(jīng)前女性。

隨著此次適應(yīng)證范圍的擴(kuò)大，Addyi再次成為全球唯一可供絕經(jīng)后女性使用的同類治療藥物，但爭(zhēng)議聲依然存在……

曾被FDA兩次拒絕

根據(jù)第五版《精神疾病臨床診斷及統(tǒng)計(jì)指南》（DSM-5），女性HSDD是指持續(xù)出現(xiàn)性欲衰退半年以上，性幻想或沖動(dòng)等明顯下降或消失，且因此對(duì)日常生活或心理狀態(tài)產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，HSDD大約影響全球10%的女性。在2015年Addyi上市前，沒(méi)有任何一款循證藥能用于治療女性性欲障礙相關(guān)問(wèn)題，因此不少企業(yè)將目光投向了這一藍(lán)海。

Addyi的所有方，美國(guó)萌芽制藥正是其中一員。

Addyi最早由德國(guó)藥企研發(fā)，用于探索治療抑郁癥。和“偉哥”西地那非相似，Addyi在原適應(yīng)證的開(kāi)發(fā)最終宣告失敗，可研究人員卻意外地發(fā)現(xiàn)了新的潛力——它能通過(guò)靶向調(diào)節(jié)大腦5-羥色胺（5-HT）受體，包括拮抗對(duì)性欲有抑制作用的5-HT2A受體，激活提升興奮感的5-HT1A受體，以治療HSDD。

不過(guò)沒(méi)過(guò)多久，Addyi針對(duì)女性HSDD的臨床試驗(yàn)以失敗告終。2010年，美國(guó)FDA首次拒絕Addyi的上市申請(qǐng)，相關(guān)藥企也認(rèn)為其前景黯淡，就此放棄了這一藥物。

但萌芽制藥的創(chuàng)始人Cindy Eckert不這么想。Eckert聲稱，女性的性健康長(zhǎng)期被忽視，性欲衰退也被簡(jiǎn)單歸結(jié)于壓力和婚姻等問(wèn)題。2011年，Eckert和前夫買下了Addyi的所有權(quán)，共同創(chuàng)立萌芽制藥，重新推動(dòng)Addyi啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

但隨后的研究結(jié)果再次表明，與安慰劑相比，Addyi雖略微提高了女性的性欲，卻會(huì)導(dǎo)致頭暈、惡心等明顯副作用，尤其在和酒精混合使用后，可能造成血壓驟降甚至昏厥。

2013年，美國(guó)FDA又一次拒絕了Addyi的上市申請(qǐng)。

通常而言，兩次被美國(guó)FDA拒絕，意味著一款新藥再無(wú)前景可言。但對(duì)于Addyi，這一決定卻產(chǎn)生了截然相反的效果，支持Addyi的女性平權(quán)組織開(kāi)始集中發(fā)聲，指控FDA的決定是性別歧視。

抗議者表示，根據(jù)公開(kāi)資料，截至當(dāng)年，針對(duì)男性性功能障礙，美國(guó)FDA已審批通過(guò)26種藥物，認(rèn)為FDA在考量相關(guān)藥物的“收益風(fēng)險(xiǎn)比”時(shí)帶有“性別雙重標(biāo)準(zhǔn)”，本質(zhì)是默認(rèn)性欲只對(duì)男性重要，因此默許男性藥物的適度副作用風(fēng)險(xiǎn)。

“治療效果甚微，但療效已得證實(shí)”

關(guān)于Addyi的討論愈演愈烈，輿論風(fēng)波一度引起了美國(guó)國(guó)會(huì)議員的關(guān)注。或許是迫于壓力，2015年，在Addyi第三次遞交審批時(shí)，美國(guó)FDA專家組以18:6的投票結(jié)果批準(zhǔn)上市。

其中，獲批的關(guān)鍵性依據(jù)來(lái)自3項(xiàng)III期隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，在約2400名HSDD絕經(jīng)前女性為期24周的治療中，相較安慰劑組，治療組報(bào)告的性生活滿意度提高約10%，平均每月滿意的性生活次數(shù)增加0.5至1次。

支持者稱，這是“女性性健康的偉大勝利”，但乏善可陳的療效又引發(fā)了學(xué)術(shù)界的質(zhì)疑，認(rèn)為“性欲低下”是藥企將常見(jiàn)的性問(wèn)題包裝成了“疾病”。美國(guó)喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心藥理和生理學(xué)系A(chǔ)driane Fugh-Berman教授直言：“這是藥企人為創(chuàng)造的一個(gè)能壟斷的市場(chǎng)。”

《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·內(nèi)科學(xué)》也發(fā)表薈萃分析指出，Addyi的證據(jù)質(zhì)量極低，患者總體改善甚微或無(wú)變化。同期刊發(fā)的評(píng)論指出，此前公司強(qiáng)調(diào)Addyi被拒的原因是性別歧視，但在獲批后的48小時(shí)內(nèi)，又迅速以10億美元的價(jià)格出售了Addyi。

2016年，“兩頭不是人”的美國(guó)FDA在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)文澄清。針對(duì)性別歧視的指控，F(xiàn)DA表示已獲批的男性相關(guān)藥物是治療“勃起功能障礙”，并不存在任何一種治療“性欲低下”的藥物。

至于最終仍批準(zhǔn)Addyi上市，F(xiàn)DA解釋道，“雖然治療效果甚微，但療效已得到證實(shí)”，同時(shí)也提出，由于Addyi的安全性不明，要求企業(yè)繼續(xù)開(kāi)展上市后臨床試驗(yàn)，并酌情采取監(jiān)管措施。

值得一提的是，Addyi在上市后銷量慘淡，F(xiàn)DA要求其必須采用代表藥物毒副反應(yīng)最嚴(yán)重的標(biāo)識(shí)——黑框警告，同時(shí)要求醫(yī)護(hù)人員必須先通過(guò)相關(guān)培訓(xùn)，才有資格開(kāi)具Addyi處方。此外，女性患者還必須簽署一份免責(zé)聲明，承諾在服用該藥期間戒酒。

此后不到一年，收購(gòu)Addyi的公司迅速崩盤(pán)，2018年，萌芽制藥拿回了Addyi的所有權(quán)，依托“女性性健康”浪潮開(kāi)始重新推動(dòng)Addyi業(yè)務(wù)。據(jù)美國(guó)有線電視新聞網(wǎng)報(bào)道，有網(wǎng)站在首頁(yè)標(biāo)注“性欲是女性權(quán)利”，而進(jìn)一步瀏覽，很快就會(huì)彈出Addyi的用藥推薦。

盡管Addyi的營(yíng)銷策略多次引發(fā)監(jiān)管部門(mén)的不滿與警告，但在2019年，根據(jù)上市后的研究結(jié)果，F(xiàn)DA仍取消了針對(duì)Addyi的多項(xiàng)限制，包括對(duì)醫(yī)護(hù)人員的培訓(xùn)要求，以及飲酒量只要小于兩杯，便可以在兩小時(shí)后服藥。

此次獲批前，今年年初FDA授予了Addyi新適應(yīng)證優(yōu)先審評(píng)資格，該通道旨在加速能為嚴(yán)重疾病帶來(lái)顯著益處藥物的審批速度，縮短其上市時(shí)間。

爭(zhēng)議仍在持續(xù)

事實(shí)上，除了療效存疑外，關(guān)于性欲低下是否是一種明確需要藥物干預(yù)的疾病，目前學(xué)界仍存在爭(zhēng)論。

不少專家表示，性欲低下不該被視作一種醫(yī)學(xué)疾病，影響性欲的因素眾多，包括激素水平下降、人際關(guān)系問(wèn)題、各類精神障礙等疾病，其診斷極其復(fù)雜，不應(yīng)簡(jiǎn)單化。

“這相當(dāng)于把一些可能由多種原因引起的癥狀（其中一些與生理或醫(yī)學(xué)問(wèn)題無(wú)關(guān)），變成一種醫(yī)學(xué)疾病，給它起個(gè)名字，再出售一種藥品來(lái)治療它。”美國(guó)國(guó)家健康研究中心主席Diana Zuckerman表示。

知名醫(yī)療媒體《凱撒健康新聞》則發(fā)文稱，盡管有醫(yī)生們承認(rèn)“性欲低下癥”是一種疾病，但關(guān)于它的定義研究，都是由制藥公司贊助。2016年定義HSDD的共識(shí)小組中，幾乎所有醫(yī)生都是萌芽制藥的顧問(wèn)或咨詢委員會(huì)成員。

相反，支持者則認(rèn)為，目前有相當(dāng)一部分女性深受HSDD困擾，醫(yī)療需求遠(yuǎn)未被滿足。對(duì)這些女性而言，Addyi代表著一個(gè)風(fēng)向標(biāo)，將有越來(lái)越多的療法能給她們帶來(lái)切實(shí)的臨床獲益。

在此次新適應(yīng)證獲批后，萌芽制藥在一份聲明中表示：“這體現(xiàn)了公司十年來(lái)和美國(guó)FDA的持續(xù)合作，從根本上改變?nèi)藗儗?duì)女性性健康的理解和重視程度。”

據(jù)了解，最新獲批的新適應(yīng)證是基于SNOWDROP試驗(yàn)，研究結(jié)果首次發(fā)表于2014年，并在2017年進(jìn)行了一項(xiàng)事后分析，顯示經(jīng)治療后，絕經(jīng)后的HSDD女性每月滿意的性接觸次數(shù)（0.9 vs0.6次）、性欲評(píng)分（0.7分vs0.4分）均有所改善。

但Eckert依然在接受《時(shí)代》周刊采訪時(shí)稱，按年齡（絕經(jīng)前后）劃分Addyi的使用范圍是FDA的規(guī)定，參考其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，這并不合理。社會(huì)對(duì)女性的性渴望存在偏見(jiàn)，“這個(gè)世界還沒(méi)有準(zhǔn)備好接受一種‘女性偉哥’”。

無(wú)論如何，這不是關(guān)于Addyi的首次爭(zhēng)議，也很可能不會(huì)是最后一次……

（封面、首圖與本文內(nèi)容無(wú)關(guān)，圖源銳景）

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：蔡 菜

運(yùn)營(yíng)：王奧雅

責(zé)編：汪 航

*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。