2025年五大臨床關(guān)鍵進(jìn)展

2025年對于生物制藥行業(yè)來說仍然是充滿挑戰(zhàn)但又不乏曙光的一年。面對盈利目標(biāo)落空、融資成本飆升和監(jiān)管不確定性加劇帶來的重重困難，藥企管線的含金量仍在持續(xù)上升，各新型療法進(jìn)入收獲期，憑借對顛覆性技術(shù)的持續(xù)探索，各家藥企仍在致力將創(chuàng)新療法更好更快地推向市場。

本文將回顧今年最具意義的5項臨床試驗關(guān)鍵進(jìn)展，探討其對公司和行業(yè)的廣泛影響。

01

uniQure亨廷頓病療法：

疾病延緩75%，30余年無藥困局迎希望

亨廷頓病（Huntington's Disease，HD）是一種致命的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由HTT基因第1號外顯子CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增引起，導(dǎo)致突變亨廷頓蛋白（mHTT）毒性累積。患者通常在30-50歲發(fā)病，表現(xiàn)為不自主舞蹈樣運(yùn)動、認(rèn)知衰退和精神癥狀，病程10-25年，最終因吞咽困難、肺部感染或心衰離世。目前無藥可醫(yī)，現(xiàn)有藥物只能部分緩解運(yùn)動癥狀，無法延緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。

目前市面上僅有丁苯那嗪及其升級版氘丁苯那嗪兩款癥狀緩解藥物，治標(biāo)不治本。此前，羅氏和lonis合作開發(fā)的反義寡核苷酸（ASO）療法tominersen曾一度被寄予厚望，但因療效不佳，其Ⅲ期臨床試驗GENERATION HD1于今年3月終止。當(dāng)下市場主要關(guān)注的是uniQure的AMT-130和Wave Life Sciences的WVE-003（PNASO），而后者2024年公布的1期數(shù)據(jù)顯示，多劑量給藥下，24周后和28周后mHTT分別平均降低46%和44%。

9月24日，uniQure公布了其AAV5遞送的miRNA基因療法AMT-130用于早期HD的1/Ⅱ期臨床試驗的長期隨訪結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，其在安全性、關(guān)鍵生物標(biāo)志物及多項臨床評估指標(biāo)上均表現(xiàn)出色，高劑量治療效果可持續(xù)至治療后三年，疾病進(jìn)展顯著減緩75%，以遠(yuǎn)超預(yù)期的數(shù)據(jù)結(jié)果達(dá)到主要終點，與此前公布的兩年隨訪數(shù)據(jù)中的80%疾病進(jìn)展減緩率也基本一致。此外，該藥物還達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點，經(jīng)衡量生活自理能力的總功能能力（TFC）評估，與對照組相比，疾病進(jìn)展顯著減緩60%。其他臨床指標(biāo)上也呈現(xiàn)出有利趨勢，整體耐受性良好，安全性特征可控。

AMT-130基于uniQure 專利miQURE基因沉默技術(shù)開發(fā)，采用AAV5為載體，將靶向亨廷頓基因的人工micro-RNA送至腦組織，通過抑制mHTT產(chǎn)生，實現(xiàn)對疾病根源的精準(zhǔn)干預(yù)。該藥預(yù)計于2026年提交BLA，若能順利獲批，則有望成為全球首個針對HD治療的基因療法。

但挑戰(zhàn)仍存。首先是商業(yè)化壓力，復(fù)雜的生產(chǎn)和遞送工藝可能導(dǎo)致高昂的治療成本，參照其他基因療法、價格或成為AMT-130普及的障礙。其次是FDA的態(tài)度轉(zhuǎn)變，uniQure本月再次表示，目前的Ⅰ/Ⅱ研究數(shù)據(jù)不太可能作為BLA申請的主要證據(jù)。公司正在仔細(xì)評估反饋意見，并計劃緊急請求在2026年Q1與FDA舉行后續(xù)會議。

02

Metsera GLP-1減重藥：

部分?jǐn)?shù)據(jù)超替爾泊肽，引MNC競購的減重新星

2024年9月，聚焦肥胖癥治療的新興選手Metsera宣布，其GLP-1注劑MET-097i在一項早期研究中于36天內(nèi)實現(xiàn)了7.5%的減重效果，迅速引起了業(yè)界關(guān)注。今年，這家生物技術(shù)公司用實際行動證明了其成功并非偶然，并最終以近100億美元的價格被收購。

傳統(tǒng)GLP-1藥物同時激活G蛋白和β-arrestin通路，可能引發(fā)副作用，而MET-097i則是一款采用偏向型激活機(jī)制的GLP-1受體激動劑，通過選擇性激活G蛋白通路，提升療效的同時規(guī)避脫敏問題，實現(xiàn)更優(yōu)的療效-安全性平衡。給藥頻率方面，該藥的優(yōu)勢也十分明顯。相較于需每周注射一次的諾和諾德的Wegovy和禮來的Zepbound、Mounaro，MET-097i僅需每月注射一次。

今年1月，Metsera公布了其la期臨床試驗數(shù)據(jù)。該試驗納入了120名超重或肥胖但未患2型糖尿病的患者，數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過12周的每周一次注射后，接受GLP-1注射的患者體重較安慰劑組下降了11.3%，且在12mg劑量組中個體反應(yīng)高達(dá)約20%，并且沒有觀察到任何平臺期效應(yīng)。9月下旬，該司又發(fā)布了一項llb試驗的數(shù)據(jù)，稱1.2mg劑量組患者在28周時，安慰劑校正的平均體重減輕幅度高達(dá)14.1%。分析師指出，在類似隨訪期內(nèi)，禮來的重磅藥物替爾泊肽“安慰劑校正后體重減輕約為13%”。此外，該試驗中，MET-097i個體最大減重幅度可達(dá)26.5%。研究延長期每周給藥階段（36周）結(jié)束時的探索性分析進(jìn)一步顯示，患者仍在顯著減重，且尚未達(dá)到平臺期。

此外，Metsera公司的超長效胰淀素注劑MET-233i也值得一提。6月公布的一項Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，36天后接受MET-233i治療的受試者體重減輕了8.4%，個別受試者的體重減輕幅度甚至達(dá)到10.2%。Metsera正加速推進(jìn)MET-233i的相關(guān)研究，包括單藥療法以及與MET-097i的聯(lián)合療法。

9月中旬，輝瑞宣布將以企業(yè)價值49億美元（每股47.50美元現(xiàn)金）收購Metsera，外加最高24億美元的里程碑付款，潛在總對價達(dá)73億美元。幾項資產(chǎn)進(jìn)展慘淡后，輝瑞此舉竟在擴(kuò)充其肥胖癥領(lǐng)域管線，以此在潛力巨大的減重市場分一杯羹——輝瑞目前沒有注射型減肥藥，而口服藥方面，由于肝臟安全問題，已先后停止了兩種口服GLP-1候選藥物lotiglipron和danuglipron的研發(fā)。

一個月后，諾和諾德半路殺出，提出企業(yè)價值60億美元（每股56.50美元）、最高90億美元的競購報價。而Metsera笑納競價的態(tài)度更是加劇了這場混戰(zhàn)。輝瑞迅速反擊，一方面提升報價，另一方面發(fā)起訴訟，指控諾和諾德“濫用市場主導(dǎo)地位”，“繞過反壟斷法”以“壓制競爭”。這場拉鋸戰(zhàn)以輝瑞勝訴收場，最終報價企業(yè)價值70億美元（每股65.60美元）疊加新的里程碑付款（最高每股20.65美元），以總價值約100億的方案完成了對M的收購。

03

諾和諾德GLP-1/Amylin:

Ⅱ期數(shù)據(jù)亮眼，新一代減重藥蓄勢待發(fā)

盡管諾和諾德競購失利，其口服胰淀素候選藥物Amycretin的期數(shù)據(jù)仍以“競爭性”療效助其在減重降糖領(lǐng)域贏回一局。

Amycretin是諾和諾德自主研發(fā)的一款新型長效共激動劑，能夠同時激活GLP-1受體和胰注素（Amylin）受體。這種雙重作用機(jī)制使其在減重和血糖控制方面具有顯著潛力。

今年年初，諾和諾德公布其針對超重/肥胖癥患者的Ⅰ/Ⅱa期試驗數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，36周后，服用20mg劑量的Amycretin組受試者體重降幅達(dá)22%（vs. 安慰劑組2%）。上月，該司公布該產(chǎn)品首次用于2型糖尿病的Ⅱ期試驗結(jié)果。該試驗旨在評估在448名二甲雙胍聯(lián)用或不聯(lián)用SGLT2抑制劑作為標(biāo)準(zhǔn)治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，使用每周一次皮下注射或每日一次口服Amycretin的安全性和療效。數(shù)據(jù)顯示，36周后，皮下注射m組體重降幅達(dá)14.5%（vs. 安慰劑組2.6%），口服Amycretin治療組患者則實現(xiàn)了10.1%的降幅（vs. 安慰劑組2.5%），而無論哪種給藥方式，高劑量Amycretin治療在36周時均未觀察到達(dá)到減重平臺期。

同時，Amycretin還能降低血糖水平（以糖化血紅蛋白HbA1c表示），皮下注射組和口服組的最大降幅分別為1.8%和1.5%。

AmycretinⅡ期臨床試驗的成功，對諾和諾德的肥胖癥管線來說無疑是一劑強(qiáng)心針。近來這家公司在臨床和商業(yè)上雙雙遇冷。盡管重磅藥物Wegow率先上市，但其市場份額卻不斷被禮來的Zepbound蠶食。去年12月，其新一代減重療法CagniSema雖然在期REDEFINE1研究中達(dá)到了主要終點，但22.7%的減重效果遠(yuǎn)低于投資者預(yù)期，導(dǎo)致該公司市值蒸發(fā)約720億美元。與此同時，在期EVOKE和EVOKE+研究中，司美格魯肽未能顯著延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。盡管此前大家對該項目的預(yù)期并不高，但數(shù)據(jù)公布后，諾和諾德的股價仍舊下跌了約10%。

可以預(yù)見的是，這款產(chǎn)品將成為諾和諾德進(jìn)展最快的高潛競品，為進(jìn)一步增長帶來極大信心。目前，諾和諾德計劃于2026年Q1啟動皮下注射和口服Amycretin針對超重或肥胖成年人的Ⅲ期試驗。此外，后續(xù)其還將推動GLP-1/GIP/GGG（聯(lián)邦制藥引進(jìn)）、兩款GLP-1/GIP/Amylin三靶點激動劑的臨床開發(fā)，以進(jìn)一步增強(qiáng)管線矩陣。

04

BMS/BioNTech PD-1/VEGF藥物：

驗證地域一致性療效，瞄準(zhǔn)雙抗布局領(lǐng)先

PD-1/VEGF在當(dāng)今癌癥領(lǐng)域可謂最受關(guān)注的趨勢之一。該療法利用雙特異性抗體結(jié)合并阻斷兩種受體，以獨(dú)特的協(xié)同機(jī)制，迅速成為全球藥企爭相布局之選。去年9月，康方生物和Summit Therapeutics合作研發(fā)的依沃西單抗憑借顯著的無進(jìn)展生存期（PFS）獲益，在針對晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的頭對頭試驗中戰(zhàn)勝K藥，讓這一療法一時更加聲名大噪。

幾個月后，BioNTech也加速進(jìn)軍這一領(lǐng)域。在此前戰(zhàn)略合作的基礎(chǔ)上，以高達(dá)9.5億美元的價格直接收購了普米斯，從而完全擁有獲得這家中國biotech的PD-1/VEGF雙抗BNT327。這款藥物由人源化的抗PD-L1單域抗體（VHH）與一個含有Fc-沉默突變的抗VEGF-A IgG1抗體融合而成，能夠通過結(jié)合PD-L1恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞功能，同時中和腫瘤微環(huán)境中的VEGF-A。通過同時作用于這兩個靶點，可以從多個角度對腫瘤進(jìn)行抑制，一方面調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，另一方面影響腫瘤的血管生成，從而實現(xiàn)更好的治療效果，并有助于提高安全性。

這筆投資給BioNTech帶來了豐厚回報。今年6月，BMS向BioNTech拋出橄欖枝，豪擲111億美元獲得該藥的全球合作開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。臨床方面，9月，該司公布了一項全球Ⅱ期臨床試驗的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示， pumitamig（BNT327）與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用，在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者中取得了76.3%的確認(rèn)客觀緩解率（cORR），疾病控制率（DCR）則達(dá)到了100%，與此前在2025年歐洲肺癌大會（ELCC）上公布的在中國開展的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)整體一致，現(xiàn)已獲FDA治療SCLC的孤兒藥認(rèn)定。

本月，其針對晚期三陰性乳腺癌（TNBC）治療的全球期臨床試驗結(jié)果也已公布。數(shù)據(jù)顯示，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，pumitamig聯(lián)合化療均取得了不俗療效，cORR為61.5%，DCR達(dá)92.3%，同樣證實了之前在中國開展一線TNBC Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗時觀察到的治療效果。

目前，BioNTech已將pumitamig推進(jìn)至同一適應(yīng)癥的后期研發(fā)階段，并開展了期臨床試驗ROSETTA-LUNG-01。為了驗證其在不同患者群體中的療效，該研究正在美國、英國、土耳其、中國、韓國和澳大利亞等多個地區(qū)招募患者，并計劃在全球范圍內(nèi)開設(shè)更多試驗中心。ROSETTA-LUNG-01預(yù)計將于2029年3月完成。

05

羅氏阿爾茨海默病療法：

失敗抗體獲新生，臨床進(jìn)展助力重振旗鼓

在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究進(jìn)展受挫是常事，2025年也不例外。許多公司在這一領(lǐng)域遭遇臨床試驗失敗，而羅氏今年卻在最棘手的適應(yīng)癥之一阿爾茨海默病（AD）上取得了關(guān)鍵勝利。

在AD治療中，能夠減緩神經(jīng)退化的治療方法相對較少。β-淀粉樣蛋白（Aβ）是AD的關(guān)鍵病理特征之一，Aβ會異常聚集形成淀粉樣蛋白斑塊，干擾神經(jīng)細(xì)胞之間的信號傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙和死亡。取得進(jìn)展的關(guān)鍵之一在于提高穿越血腦屏障（BBB）、進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，進(jìn)而實現(xiàn)Aβ斑塊的清除。

2022年底，羅氏的Aβ抗體gantenerumab在兩項Ⅲ期臨床試驗中均告失敗，項目被迫終止。然而，通過采用其創(chuàng)新的腦穿梭藥物遞送技術(shù)“Brainshuttle”，羅氏以2+1的設(shè)計方式推出trontinemab，將gantenerumab與靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的蛋白域融合在一起，利用腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)的TfR1，通過受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞（transcytosis）跨越血腦屏障，將更多的gantenerumab成功遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，并在中樞通過抗體依賴的胞吞作用（ADCP）清除聚集的Aβ斑塊。這種Brainshuttle技術(shù)使得trontinemab在低劑量下就能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中實現(xiàn)高暴露量，從而更有效地清除大腦中的Aβ斑塊，同時降低了因高劑量給藥而帶來的副作用風(fēng)險。

從2023年的阿爾茨海默病臨床試驗會議（CTAD）開始，羅氏就陸陸續(xù)續(xù)公布出了trontinemab臨床Ⅰ期爬坡的臨床數(shù)據(jù)，引起不少關(guān)注。今年7月，該司在2025年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）上公布了Ⅰb/Ⅱa Brainshuttle AD試驗結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，治療7個月內(nèi)，91%接受高劑量trontinemab（3.6mg/kg）治療的患者在PET掃描中腦部淀粉樣蛋白檢測呈陰性，其中72%實現(xiàn)了淀粉樣蛋白團(tuán)塊的“深度清除”，且副作用情況較現(xiàn)有抗淀粉樣蛋白治療更少、更輕。在本月初舉行的2025 CTAD上，羅氏也再次報告了這種更低劑量、更少副作用、更精準(zhǔn)進(jìn)入大腦的臨床表現(xiàn)。基于整體結(jié)果，羅氏已正式啟動兩個平行的 III 期研究（TRONTIER 1 & 2），以進(jìn)一步驗證其在早期阿爾茨海默病人群中的療效與安全性。

Trontinemab的早期數(shù)據(jù)不僅標(biāo)志著羅氏逆轉(zhuǎn)了AD領(lǐng)域的失敗陰影，也意味著AD治療四十余年的研究終于有望迎來關(guān)鍵成果。期待其Ⅲ期試驗后續(xù)進(jìn)展，為AD治療帶來切實有效的新選擇。

結(jié)語

2025年，生物制藥行業(yè)在重重挑戰(zhàn)中砥礪前行，卻也收獲了令人矚目的關(guān)鍵臨床突破，相信未來將會有更多創(chuàng)新療法涌現(xiàn)，為患者帶來更多的治療選擇和希望，助力全球醫(yī)療水平邁向新的高度。

引用：

www.biospace.com/drug/5-of-2025s-defining-clinical-wins

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