封面文章！中山醫院放療科突破肝癌放療瓶頸，“精準調諧”放免聯合方案獲國際認可

肝癌是威脅我國居民健康的“第二大癌癥殺手”，放療是臨床治療肝癌的重要手段。然而在實際治療中，不少患者會出現放療抵抗問題，導致治療效果大打折扣。傳統觀點認為，這與腫瘤細胞強大的DNA損傷修復（DDR）能力有關，但這種修復機制究竟如何與腫瘤免疫微環境“相互勾結”，一直是醫學界未解的“黑箱”。

近日，復旦大學附屬中山醫院放療科杜世鎖教授團隊聯合復旦大學（中山醫院）肝癌研究所柯愛武副研究員團隊，在曾昭沖教授悉心指導下取得創新突破。該研究系統闡明MORF4L1在肝癌放療抵抗中的關鍵作用機制，創新提出阿加曲班聯合放療及免疫治療的“精準調諧”方案。相關成果以封面文章發表于國際免疫學權威期刊《Cellular & Molecular Immunology》（JCR Q1，IF=19.4），獲國際同行專題述評高度認可，為破解肝癌治療難題提供重要的理論依據。

精準調控新范式，

構建“DNA修復–免疫激活”

研究團隊通過單細胞RNA測序與RNA測序技術，鑒定出死亡因子4樣蛋白1（MORF4L1）是HCC中關鍵的DDR標志物。通過多臨床隊列分析與患者來源異種移植模型，證實MORF4L1在HCC細胞中高表達，且其表達水平與患者預后不良及放療抵抗顯著相關。

在分子機制層面，MORF4L1通過雙重調控增強DNA損傷修復能力：一方面，MORF4L1通過促進PALB2第628位賴氨酸（K628）的乙酰化修飾，抑制其K641泛素化修飾和降解，從而穩定PALB2蛋白。另一方面，MORF4L1可促進組蛋白H3K4的乙酰化修飾，促使損傷區域染色質結構松弛，提升修復蛋白復合物的可及性與修復效率。

當MORF4L1功能被抑制時，不僅腫瘤細胞自身的DNA修復能力被削弱，更重要的是，修復屏障被打破，導致損傷DNA片段向細胞質逃逸，進而激活腫瘤微環境中樹突狀細胞內的cGAS–STING信號通路，逆轉原有免疫抑制狀態。這種同時靶向腫瘤細胞內在修復機制與微環境免疫調控的雙重作用，為肝細胞癌治療提供了新思路：通過抑制MORF4L1，可同步實現放療增敏與免疫微環境重塑，構建“DNA修復–免疫激活”精準調控新范式。

阿加曲班“老藥新用”，

靶向DDR以增強放免聯合治療

阿加曲班是一種已獲FDA批準的凝血酶抑制劑，同時被發現是MORF4L1的有效拮抗劑。在低于抗凝濃度的條件下，它能有效抑制DDR，增強放療敏感性。阿加曲班對MORF4L1的抑制作用獨立于其抗凝活性，這一效應為腫瘤治療提供了新途徑。藥物在100nM濃度下即可有效抑制MORF4L1功能，遠低于常規抗凝所需血藥濃度。

體內實驗顯示，阿加曲班單藥抗腫瘤作用有限，但與放療聯用時，其抑瘤效果顯著優于單獨放療。更重要的是，RNA測序、流式分析及基因工程小鼠模型證實，“放療+阿加曲班” 能夠通過激活cGAS–STING信號通路，增強抗腫瘤免疫應答，逆轉免疫抑制微環境。最終，“放療+阿加曲班+抗PD-L1免疫治療” 三聯方案在小鼠實驗中展現出強大的抗腫瘤效果，為克服肝癌放療抵抗提供了全新的聯合治療策略。

國際同行述評，

彰顯轉化醫學價值與創新高度

同期期刊特別刊發了弗吉尼亞理工大學學者Tamalika Paul、Manali Powar與Irving Coy Allen的聯名評論，從多維度解讀本研究的學術價值與臨床意義。評論指出，該研究從臨床問題出發，通過基礎研究揭示機制，再回歸臨床轉化，完整體現了轉化醫學研究的核心價值。尤其是“老藥新用”的策略為腫瘤治療創新提供了可借鑒的模式。評論重點對研究內容做了進一步的闡釋與延伸：

一是時序治療策略優化。評論提出，在治療早期引入PD-L1阻斷，可能有助于避免因長期干擾素暴露導致的免疫衰竭及PD-L1上調。治療時機的選擇可能影響最終療效，為優化聯合治療方案提供了重要參考。該策略的實際效果可能因腫瘤類型而異，仍需更深入的機制研究予以明確。

二是“精準調諧”免疫激活。傳統免疫激動劑常導致cGAS–STING通路持續活化，可能引發免疫耐受或自身免疫反應。而本研究推動領域從“持續激活STING”轉向“精準調諧cGAS–STING信號”，通過調控DNA修復效率來劑量依賴性地調節胞漿DNA積累，實現對免疫應答的“精準調諧”，避免免疫耗竭，更符合生理調控規律。

國際學術界的積極評價，不僅體現了本研究在科學探索上的深度與創新性，也彰顯了其解決臨床實際問題的潛力，為未來肝癌乃至其他實體腫瘤的免疫聯合治療提供了重要的理論依據與實踐方向。

本研究得到復旦大學（中山醫院）肝癌研究所支持。復旦大學附屬中山醫院杜世鎖教授、高超助理研究員、柯愛武副研究員為論文共同通訊作者；復旦大學附屬中山醫院王四維博士，中國科學院大學浙江省腫瘤醫院洪煒鋒博士，復旦大學附屬中山醫院黃意嵐博士、鄭懿民博士為論文共同第一作者。