上海
【導讀】N1-甲基腺苷（m1A）修飾廣泛存在于各種RNA中，但在腫瘤發生中的病理生理功能尚不明確。
近日，鄭州大學附屬腫瘤醫院等單位研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“WDR5-H3K4me3 Epigenetic Axis Promotes TRMT6-Dependent tRNA M1A Modification to Facilitate Triple-Negative Breast Cancer Progression by Suppressing Ferroptosis”，本研究證明了TRMT6在三陰性乳腺癌（TNBC）中顯著升高，這是由于其在啟動子區域發生 H3K4me3 甲基化修飾從而增強轉錄所致。通過整合 m1A tRNA 甲基化 RNA 免疫沉淀測序、核糖體圖譜測序、RNA 測序和數據非依賴性獲取質譜分析，發現鐵蛋白重鏈 1（FTH1）是 TRMT6 的下游靶點。TRMT6 通過調節腫瘤細胞的鐵死亡來調控 TNBC 的惡性進展。總之，這些發現表明組蛋白甲基化驅動的 TRMT6 對 FTH1 和 FTL 的翻譯至關重要，這將 m1A tRNA 修飾與鐵死亡聯系起來。這些結果表明 TRMT6 是 TNBC 的一個潛在新治療靶點。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513277
三陰性乳腺癌：高侵襲性與治療困境下的新靶點探索
01
乳腺癌（BC）是全球女性中最常見的惡性腫瘤，三陰性乳腺癌（TNBC）是一種特別具有侵襲性的亞型，也被稱為“最毒乳腺癌”。占所有病例的 10% 至 15%。TNBC 以雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體 2（HER2）表達缺失為特征，其增殖率高、早期轉移潛能大，預后比激素受體陽性或 HER2 富集亞型差。因此，TNBC 患者通常治療選擇有限，主要依靠手術、化療和放療。此外，轉移性 TNBC 的中位總生存期僅為 12 至 15 個月，這凸顯了尋找新型治療靶點的迫切需求。
RSL3通過逆轉鐵死亡耐藥性在體內抑制TRMT6介導的腫瘤生長
02
同時，研究人員通過將慢病毒轉染的 oeT6 細胞和對照細胞接種到免疫缺陷型 NOD-scid IL2Rγnull（NSG）小鼠的第四乳腺脂肪墊中，建立了原位異種移植模型，同樣分為三個治療組：oeT6 組、oeT6 注射 RSL3 組和空載體對照組。對原位腫瘤的監測顯示，腫瘤大小、重量和小鼠體重的變化趨勢與皮下異種移植模型一致。oeT6 組腫瘤生長最快，腫瘤重量和體積明顯大于其他兩組，而 RSL3 治療有效抑制了 oeT6 誘導的腫瘤增殖。所有治療對小鼠體重均無明顯影響。進一步評估腫瘤轉移和侵襲效率表明，oeT6 組原位腫瘤的轉移率高于空載體對照組，而 RSL3 治療部分逆轉了這一現象。對原位腫瘤切片進行 H&E 染色顯示，oeT6 組腫瘤包膜穿透的比例更高，表明侵襲性增強，而 RSL3 處理組的包膜完整性優于 oeT6 組。研究結果表明，oeT6 組的肺轉移結節數量明顯多于空載體對照組，證實了 TRMT6 誘導的轉移潛能增強。RSL3 處理后肺轉移結節的減少與研究人員基于細胞的實驗中侵襲性抑制相一致，表明具有穩定的抗轉移表型。這些結果共同表明，TRMT6 在三陰性乳腺癌中的促腫瘤作用至少部分是通過鐵死亡途徑來調節的。
RSL3 在體內消除了 TRMT6 誘導的腫瘤生長促進作用
總之，本研究結果表明，WDR5 通過增加 TRMT6 啟動子處的 H3K4me3 甲基化水平來轉錄激活 TRMT6，而 TRMT6 以 m1A tRNA 解碼密碼子依賴的方式提高 FTH1 的翻譯效率，從而抑制鐵死亡并促進三陰性乳腺癌的進展。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513277
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