科學(xué)家發(fā)現(xiàn)能直接調(diào)控細(xì)胞大小的非編碼基因

新近發(fā)現(xiàn)的一種非編碼RNA基因作為細(xì)胞尺寸的主控開關(guān)，為理解疾病與發(fā)育過程提供了全新視角。

長久以來，細(xì)胞為何能精準(zhǔn)調(diào)控自身大小一直困擾著科學(xué)家。細(xì)胞尺寸的異常會導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，但其背后的基因調(diào)控機(jī)制始終成謎。如今，研究團(tuán)隊(duì)宣布他們找到了這個關(guān)鍵開關(guān)。多倫多病童醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)首次在非編碼基因組中發(fā)現(xiàn)了一個直接調(diào)控細(xì)胞尺寸的基因。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)從根本上改變了科學(xué)家對生命基本生長過程的理解，同時挑戰(zhàn)了非編碼DNA（常被稱為"垃圾DNA"）功能有限的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。研究表明，一種名為CISTR-ACT的長鏈非編碼RNA作為細(xì)胞尺寸的主調(diào)控因子，能影響多種組織中細(xì)胞的大小變化。

隱藏的基因控制器

與編碼蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)基因不同，CISTR-ACT屬于非編碼基因組——這部分約占人類DNA的98%，其功能長期以來未被充分認(rèn)知。病童醫(yī)院資深科學(xué)家菲利普·馬斯博士指出："我們的研究表明，長鏈非編碼RNA及基因組的非編碼區(qū)域能夠驅(qū)動包括細(xì)胞尺寸調(diào)控在內(nèi)的重要生物過程。"他特別強(qiáng)調(diào)，團(tuán)隊(duì)"首次發(fā)現(xiàn)了直接影響細(xì)胞尺寸的長鏈非編碼RNA"。

此前研究曾將CISTR-ACT與孟德爾病及軟骨畸形相關(guān)聯(lián)，但其在細(xì)胞生長調(diào)控中的作用尚屬未知。為揭示其功能，研究人員結(jié)合CRISPR/Cas9、Cas13基因編輯工具與計(jì)算生物學(xué)方法展開研究。

結(jié)果顯示，CISTR-ACT能在DNA和RNA雙重層面發(fā)揮作用，調(diào)控涉及細(xì)胞生長、結(jié)構(gòu)及細(xì)胞黏附（細(xì)胞間相互作用與連接方式）的相關(guān)基因。在臨床前模型中，當(dāng)研究人員減少或移除CISTR-ACT時，細(xì)胞體積明顯增大——紅細(xì)胞尺寸擴(kuò)張，腦部結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)變化；而當(dāng)增加CISTR-ACT時，細(xì)胞則相應(yīng)縮小，證實(shí)了其對尺寸的直接調(diào)控作用。

磁鐵般的調(diào)控機(jī)制

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了CISTR-ACT的作用機(jī)理。這種RNA能引導(dǎo)FOSL2蛋白，幫助其結(jié)合并調(diào)控其他影響細(xì)胞生長的基因，這種作用在腦部和骨髓發(fā)育過程中尤為顯著。研究第一作者卡特里娜·基里亞科普洛斯博士形象地解釋道："CISTR-ACT和FOSL2調(diào)控細(xì)胞尺寸就像磁鐵——移除'磁鐵'時細(xì)胞膨脹，放回'磁鐵'時細(xì)胞收縮。"

這種調(diào)控效應(yīng)在多種細(xì)胞類型和物種中均得到驗(yàn)證?；飦喛破章逅共┦恐赋觯?最令人驚訝的是，我們在不同細(xì)胞類型和物種中都觀察到了這種現(xiàn)象"，這暗示著該機(jī)制在生物進(jìn)化中的保守性。

研究人員表示，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)為醫(yī)學(xué)研究開辟了新路徑。細(xì)胞尺寸在癌癥、貧血及發(fā)育障礙等疾病中起著關(guān)鍵作用。馬斯博士表示："了解CISTR-ACT在DNA和RNA雙重層面的作用，意味著我們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控細(xì)胞尺寸的多種途徑。這為將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為精準(zhǔn)療法指明了新方向。"

該研究匯聚了病童醫(yī)院遺傳學(xué)、腦成像及計(jì)算生物學(xué)等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，并獲得了加拿大國家科研機(jī)構(gòu)的資助。

研究成果已發(fā)表于《自然·通訊》期刊。

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