酵母居然是 “疫苗工廠”？乙肝、HPV 疫苗都靠它，還有更多

摘要：提到酵母，很多人第一反應(yīng)是釀酒、發(fā)面的“美食助手”。但你可能不知道，這個(gè)小小的微生物早已變身“疫苗工廠”，為人類和動(dòng)物的健康保駕護(hù)航。從乙肝疫苗到 HPV 疫苗，再到動(dòng)物專用的抗蜱疫苗，酵母生產(chǎn)的疫苗早已走進(jìn)我們的生活。本文將帶你揭開(kāi)酵母疫苗的神秘面紗，看看這個(gè)微觀生物如何通過(guò)基因工程 “變身”，經(jīng)歷哪些復(fù)雜工序成為疫苗，以及它未來(lái)能為健康帶來(lái)哪些新驚喜。

一、疫苗界的 “后起之秀”：酵母為何能當(dāng) “疫苗工廠”？

在酵母成為疫苗生產(chǎn)平臺(tái)之前，傳統(tǒng)疫苗大多依賴滅活或減毒的病原體，不僅存在安全風(fēng)險(xiǎn)，還面臨生產(chǎn)周期長(zhǎng)、成本高、需要冷鏈運(yùn)輸?shù)入y題。而抗生素的濫用又導(dǎo)致了 antimicrobial resistance（抗生素耐藥性）等新問(wèn)題，讓疫苗成為預(yù)防傳染病的 “終極武器”。

20 世紀(jì) 80 年代，重組 DNA 技術(shù)的出現(xiàn)改變了這一切。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，酵母作為真核生物，既有細(xì)菌快速生長(zhǎng)、低成本培養(yǎng)的優(yōu)勢(shì)，又能完成復(fù)雜的蛋白質(zhì)修飾，還沒(méi)有細(xì)菌的內(nèi)毒素風(fēng)險(xiǎn)，簡(jiǎn)直是天生的 “疫苗生產(chǎn)高手”。

目前，已經(jīng)有三種酵母成為疫苗生產(chǎn)的“主力軍”：釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）、多形漢遜酵母（Hansenula polymorpha）和巴斯德畢赤酵母（Komagataella phaffii，原稱畢赤酵母）。它們被認(rèn)定為 GRAS（一般認(rèn)為安全）菌株，能在簡(jiǎn)單培養(yǎng)基中快速增殖，還能高效表達(dá)目標(biāo)抗原，為大規(guī)模疫苗生產(chǎn)提供了可能。

更厲害的是，酵母能自主組裝病毒樣顆粒（VLPs）—— 這種顆粒沒(méi)有病毒的遺傳物質(zhì)，卻能模擬病毒的結(jié)構(gòu)，刺激人體產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，安全性和免疫原性都遠(yuǎn)超傳統(tǒng)疫苗。正是這些優(yōu)勢(shì)，讓酵母疫苗從實(shí)驗(yàn)室走向了市場(chǎng)。

二、酵母疫苗的 “誕生記”：從基因改造到成品疫苗

一款酵母疫苗的誕生，就像一場(chǎng)精密的 “微觀工程”，主要分為三大步驟：基因改造、發(fā)酵生產(chǎn)、純化質(zhì)檢。

1. 基因改造：給酵母 “植入” 疫苗基因

首先，科學(xué)家需要通過(guò)基因工程工具，將病原體的抗原基因（比如乙肝病毒的表面抗原基因）導(dǎo)入酵母細(xì)胞。這個(gè)過(guò)程就像給酵母安裝一個(gè) “生產(chǎn)指令”，讓它知道要制造哪種疫苗蛋白。

酵母的基因改造技術(shù)已經(jīng)非常成熟。早在 1978 年，科學(xué)家就成功實(shí)現(xiàn)了酵母的 DNA 轉(zhuǎn)化，后來(lái)又開(kāi)發(fā)出了多種高效質(zhì)粒（承載外源基因的載體）。這些質(zhì)粒分為單拷貝和多拷貝類型，搭配不同的啟動(dòng)子（基因表達(dá)的 “開(kāi)關(guān)”），能精準(zhǔn)控制疫苗蛋白的產(chǎn)量。比如常用的 AOX1 啟動(dòng)子，能讓目標(biāo)蛋白占到酵母總蛋白的 30%，大大提高生產(chǎn)效率。

2. 發(fā)酵生產(chǎn)：讓酵母 “批量產(chǎn)抗原”

改造后的酵母會(huì)被送入大型生物反應(yīng)器，在優(yōu)化的環(huán)境中（控制 pH、溶解氧、培養(yǎng)基成分）大量增殖。這個(gè)過(guò)程就像給酵母 “提供最佳工作條件”，讓它們?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量疫苗抗原。

目前常用的發(fā)酵方式包括分批發(fā)酵、補(bǔ)料分批發(fā)酵等。比如針對(duì)阿米巴痢疾的重組疫苗，通過(guò)補(bǔ)料分批發(fā)酵技術(shù)，產(chǎn)量提升了 12 倍，在生物反應(yīng)器中的生產(chǎn)效率是搖瓶培養(yǎng)的 14 倍，為大規(guī)模生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

3. 純化質(zhì)檢：打造 “高純度安全疫苗”

發(fā)酵完成后，還需要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的下游處理過(guò)程，才能得到合格的疫苗。首先通過(guò)離心、過(guò)濾去除酵母細(xì)胞，再用色譜法（比如離子交換色譜、親和色譜）純化抗原，去除雜質(zhì)和可能引發(fā)免疫反應(yīng)的 β- 葡聚糖。

這個(gè)純化過(guò)程至關(guān)重要，占到疫苗總生產(chǎn)成本的 80%。科學(xué)家們還在不斷優(yōu)化技術(shù)，比如用混合模式色譜純化新冠病毒的受體結(jié)合域，純度能達(dá)到 99% 以上；用兩步層析法純化乙肝表面抗原，回收率接近 80%。

最后，純化后的疫苗還要經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性測(cè)試（比如凍融、凍干循環(huán)）、蛋白完整性檢測(cè)，并且全程遵循 GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范），確保每一批疫苗的安全性和有效性。

三、已經(jīng)上市的酵母疫苗：守護(hù)人類和動(dòng)物的 “健康衛(wèi)士”

除了已獲批的疫苗，酵母疫苗的研發(fā)管線也十分豐富，多款候選疫苗正在臨床階段接受考驗(yàn)，未來(lái)有望為更多疾病提供預(yù)防方案。以下是目前處于臨床階段的重組酵母表達(dá)疫苗匯總（表格來(lái)源：Frontiers in Immunology，2025）：

從表格可以看出，當(dāng)前臨床階段的酵母疫苗主要聚焦于多價(jià) HPV 疫苗和瘧疾疫苗的優(yōu)化升級(jí)，其中中國(guó)企業(yè)的研發(fā)力量尤為突出，多款多價(jià) HPV 疫苗已進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)，未來(lái)有望進(jìn)一步提升疫苗的覆蓋范圍和保護(hù)效果。這些在研疫苗延續(xù)了酵母表達(dá)系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)針對(duì)更復(fù)雜的抗原設(shè)計(jì)和更高的免疫需求進(jìn)行了優(yōu)化，為酵母疫苗的未來(lái)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

1. 人類酵母疫苗：對(duì)抗乙肝、HPV、瘧疾

目前，酵母生產(chǎn)的人類疫苗主要針對(duì)三大類疾病，且大多是病毒樣顆粒（VLP）疫苗， efficacy（ efficacy）超過(guò) 95%：

乙肝疫苗：這是最早的酵母疫苗之一，包括重組乙肝疫苗（Recombivax HB）、安在時(shí)（ENGERIX-B）等，分別由釀酒酵母或多形漢遜酵母生產(chǎn)，通過(guò)肌肉注射接種，能有效預(yù)防乙肝病毒感染。

HPV 疫苗：大名鼎鼎的佳達(dá)修（GARDASIL）系列疫苗，就是用釀酒酵母生產(chǎn)的，覆蓋 6、11、16、18 等多種 HPV 亞型，能預(yù)防宮頸癌、尖銳濕疣等疾病。

瘧疾疫苗：世衛(wèi)組織推薦的 Mosquirix?和 R21/Matrix-M?疫苗，分別由釀酒酵母和巴斯德畢赤酵母生產(chǎn)，為瘧疾流行區(qū)的兒童提供保護(hù)。

中國(guó)也在酵母疫苗領(lǐng)域成果顯著，比如萬(wàn)泰生物的 HPV 疫苗、上海澤潤(rùn)的多價(jià) HPV 疫苗，部分已獲批上市，部分進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

2. 動(dòng)物酵母疫苗：專攻蜱蟲(chóng)感染

在動(dòng)物疫苗領(lǐng)域，酵母疫苗主要用于預(yù)防 cattle tick（牛蜱）感染。目前上市的有古巴的 Gavac?、澳大利亞的 TickGARD? 等，均由巴斯德畢赤酵母表達(dá)蜱蟲(chóng)的 Bm86 抗原制成。

這些疫苗能減少蜱蟲(chóng)的存活和繁殖，降低牛群的寄生蟲(chóng)負(fù)荷，還能減少殺螨劑的使用（最高減少 87%），每頭牛每年能節(jié)省 23.4 美元的養(yǎng)殖成本。墨西哥、哥倫比亞等國(guó)還開(kāi)發(fā)了本土的牛蜱酵母疫苗， efficacy（ efficacy）在 64%-96% 之間，為畜牧業(yè)保駕護(hù)航。

以下是部分已上市的酵母疫苗匯總（表格來(lái)源：Frontiers in Immunology，2025）：

四、酵母疫苗的挑戰(zhàn)與未來(lái)：還有哪些新可能？

雖然酵母疫苗已經(jīng)取得了巨大成功，但仍面臨一些挑戰(zhàn)，科學(xué)家們也在不斷尋找解決方案：

1.目前的主要挑戰(zhàn)

糖基化問(wèn)題：酵母的糖基化模式和人類細(xì)胞不同，可能影響疫苗的免疫原性或引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。

VLP 組裝與分泌：部分病毒樣顆粒會(huì)在酵母細(xì)胞內(nèi)聚集，增加純化難度；酵母還難以生產(chǎn)有包膜的 VLP。

產(chǎn)量與成本：復(fù)雜抗原的產(chǎn)量仍需提升，下游純化過(guò)程成本較高。

2.未來(lái)發(fā)展方向

為了解決這些問(wèn)題，科學(xué)家們正在探索多種創(chuàng)新方案：

糖基化工程：通過(guò)基因編輯敲除酵母的特定糖基化基因，或引入人類糖基化相關(guān)基因，讓酵母產(chǎn)生 “人源化” 糖蛋白。

優(yōu)化 VLP 生產(chǎn)：使用信號(hào)肽讓酵母分泌 VLP，減少細(xì)胞破碎步驟；開(kāi)發(fā)多抗原融合的 VLP，實(shí)現(xiàn) “一針多防”。

拓展酵母種類：除了常用的三種酵母，科學(xué)家還在研究乳酸克魯維酵母、解脂耶氏酵母等，尋找更適合特定抗原生產(chǎn)的宿主。

開(kāi)發(fā)新疫苗：目前已有多款酵母疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括針對(duì)新冠、狂犬病、結(jié)核、非洲豬瘟等疾病的候選疫苗，未來(lái)應(yīng)用場(chǎng)景將更加廣泛。

下圖展示了酵母疫苗生產(chǎn)的局限性與未來(lái)方向（圖表來(lái)源：Frontiers in Immunology，2025）：

五、結(jié)語(yǔ)：小小酵母，大大能量

從發(fā)酵食品到疫苗生產(chǎn)，酵母的 “跨界” 之路充滿了驚喜。作為一種安全、高效、低成本的生產(chǎn)平臺(tái)，它已經(jīng)為人類和動(dòng)物的健康做出了重要貢獻(xiàn)，未來(lái)還將在對(duì)抗傳染病的戰(zhàn)場(chǎng)上發(fā)揮更大作用。

隨著基因工程、發(fā)酵技術(shù)和純化工藝的不斷進(jìn)步，酵母疫苗的應(yīng)用范圍將越來(lái)越廣，可能會(huì)有更多針對(duì)新型傳染病的酵母疫苗問(wèn)世。這個(gè)藏在微觀世界里的 “健康守護(hù)者”，正在用它的小小身軀，為全球公共衛(wèi)生安全筑起一道堅(jiān)實(shí)的屏障。

下次接種乙肝或 HPV 疫苗時(shí)，不妨想一想：這背后，正是酵母的 “功勞” 呢！

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