Mol Psychiatry：戒掉阿片的新希望！科學家揭示腦CB2受體抑制多巴胺釋放機制

2025年12月11日，美國國家藥物濫用研究所Zheng-Xiong Xi在Molecular Psychiatry發(fā)表：Brain CB2 receptor: a new target in medication development for treating opioid use disorder in rodents，揭示了治療阿片類物質使用障礙藥物研發(fā)的新靶點。

阿片類物質使用障礙仍是嚴峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，亟需更安全有效的療法。本研究發(fā)現，一種新型高選擇性CB2受體激動劑MRI-2594能顯著減少大鼠的海洛因自身給藥，并抑制覓藥行為復燃且本身幾乎無精神活性、不引起鎮(zhèn)靜，也不干擾阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果。局部將MRI-2594注入腹側被蓋區(qū)（VTA）或伏隔核（NAc）同樣有效；全身給藥則可降低NAc中的多巴胺釋放。在DAT-Cre小鼠中，MRI-2594還能減弱光遺傳激活VTA多巴胺神經元所驅動的獎賞行為，而該作用可被CB2拮抗劑完全阻斷。作者構建了新型CB2-KO-eGFP小鼠，發(fā)現CB2受體特異性表達于VTA的多巴胺神經元。更重要的是，MRI-2594能減少野生型小鼠的海洛因攝取，但在CB2敲除小鼠中完全無效。腦內CB2受體介導了MRI-2594的抗成癮作用，凸顯其作為治療阿片使用障礙新靶點的巨大潛力。

圖一 MRI-2594對大鼠海洛因自身給藥及海洛因覓藥行為復燃的影響

為評估MRI-2594在治療阿片類物質使用障礙方面的潛力，作者首先評估了其對大鼠海洛因自身給藥行為的影響。全身給予MRI-2594顯著減少了海洛因的攝入次數和高劑量下的主動杠桿按壓次數，但對非主動杠桿按壓無影響。30mg/kg劑量顯著減少了海洛因攝入，而10和30mg/kg劑量均顯著減少了主動杠桿按壓。非主動杠桿按壓未發(fā)生改變。此外，MRI-2594在高劑量下顯著減弱了海洛因誘導的覓藥行為復燃。分析顯示，10和30mg/kg劑量均顯著降低了主動杠桿反應。復燃期間的非主動反應未受影響。

圖二 CB2受體激活抑制海洛因攝取并減少多巴胺釋放

先前研究發(fā)現，CB2受體在中腦邊緣多巴胺系統中表達并調控可卡因相關行為。為驗證其是否也介導MRI-2594對海洛因的作用，作者測試了經鼻和腦內給藥的效果。

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結果：

經鼻給予MRI-2594雖有減少海洛因攝入的趨勢；而直接給予到VTA后，海洛因攝入均顯著降低。為進一步探究機制，作者用光纖記錄檢測NAc多巴胺釋放：MRI-2594降低了多巴胺釋放，而可卡因則顯著升高多巴胺水平。這些結果表明，激活VTA和NAc中的CB2受體可抑制海洛因攝取，其作用可能通過減少多巴胺釋放實現。

圖三 CB2激活抑制多巴胺介導的獎賞行為

作者在DAT-Cre小鼠中測試了MRI-2594對光遺傳激活VTA多巴胺神經元所驅動的“腦獎賞”行為的影響。

結果：

全身給予MRI-2594能劑量依賴性地抑制小鼠為獲得光刺激而按壓杠桿的行為，且這種抑制作用可被CB2受體拮抗劑MRI-2687完全逆轉。統計分析表明，MRI-2594在多個刺激頻率下（25-100 Hz）均顯著降低獎賞反應，而單獨使用拮抗劑則無影響。這些結果說明，激活CB2受體可以有效減弱多巴胺介導的獎賞行為。

圖四 MRI-2594抑制海洛因攝取依賴CB2受體

最后，作者利用CB2-KO-eGFP小鼠驗證MRI-2594的作用是否依賴CB2受體。

結果：

野生型和CB2敲除小鼠在海洛因自我給藥行為上無差異，說明基因缺失本身不影響成癮行為。但在給予MRI-2594后，僅野生型小鼠的海洛因攝入和主動按壓顯著減少，CB2敲除小鼠則無反應；兩組的非主動按壓均不受影響，表明作用具有特異性。該結果證實：MRI-2594通過激活CB2受體減少海洛因尋求行為。

本研究揭示了腦內CB2受體，特別是中腦邊緣多巴胺系統中的CB2受體在調控阿片類藥物攝取和獎賞行為中的關鍵作用。選擇性CB2激動劑MRI-2594可通過抑制多巴胺釋放和減弱獎賞效應，有效減少海洛因尋求行為且該作用完全依賴于CB2受體。由于CB2受體激活不產生精神活性副作用，這一發(fā)現為開發(fā)安全、非成癮性的阿片使用障礙治療新策略提供了重要的理論依據和潛在靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03377-3

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