【Cell】以色列學(xué)者發(fā)文：揭示免疫逃逸新機(jī)制并提出增強(qiáng)腫瘤免疫力的治療途徑

【導(dǎo)讀】盡管黑色素瘤細(xì)胞通常表達(dá)大量突變蛋白，但反應(yīng)性 T 細(xì)胞的浸潤(rùn)卻很少能引發(fā)根除腫瘤的免疫反應(yīng)。

12月15日，以色列特拉維夫大學(xué)等單位學(xué)者在期刊《Cell》上發(fā)表了研究論文，題為“HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細(xì)胞分泌的大細(xì)胞外囊泡（即黑素體）表面裝飾有主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子，這些分子通過(guò) T 細(xì)胞受體（TCR）刺激 CD8+ T 細(xì)胞，導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡。免疫肽組學(xué)和 T 細(xì)胞受體測(cè)序（TCR-seq）分析表明，這些黑素體攜帶與 MHC 結(jié)合的腫瘤相關(guān)抗原，其親和力和免疫原性更高，與腫瘤細(xì)胞原位競(jìng)爭(zhēng)直接的 TCR-MHC 相互作用。對(duì)黑色素瘤患者的活檢分析證實(shí)，黑素體捕獲浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)部分活化，并降低 CD8+ T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。在體內(nèi)抑制黑素體分泌顯著減少了腫瘤的免疫逃逸。這些發(fā)現(xiàn)表明，MHC 輸出保護(hù)黑色素瘤免受 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。本研究揭示了一種新的免疫逃逸機(jī)制，并提出了增強(qiáng)腫瘤免疫的治療途徑。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01316-9

黑素體對(duì)T細(xì)胞功能影響及黑色素瘤免疫治療現(xiàn)狀

01

細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境（TME）與臨床預(yù)后改善相關(guān)，免疫療法旨在利用這種免疫反應(yīng)。目前的策略包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）的擴(kuò)增、工程化 T 細(xì)胞以及檢查點(diǎn)阻斷。黑色素瘤是人類(lèi)最致命的皮膚癌，每年新增病例約 10 萬(wàn)例，一直是癌癥免疫療法的典型模型。然而，盡管腫瘤表達(dá)的改變或新抗原可被 TILs 識(shí)別，但仍有約 50%的患者對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性。這種免疫逃逸的機(jī)制尚未完全明了。

黑素體是黑色素細(xì)胞特有的大型細(xì)胞外囊泡（200 - 500 納米），通過(guò)向鄰近細(xì)胞運(yùn)輸黑色素色素來(lái)保護(hù)皮膚細(xì)胞免受紫外線(xiàn)誘導(dǎo)的 DNA 損傷。黑素體與外泌體在譜系限制和貨物組成方面有所不同。我們之前的研究表明，黑色素瘤來(lái)源的黑素體可驅(qū)動(dòng)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、淋巴瘤發(fā)生、巨噬細(xì)胞分化以及耐藥性。此外，黑素體通過(guò)排出化療藥物，促進(jìn)黑色素瘤耐藥性。臨床上，黑素體的生成隨疾病階段而變化，活躍的黑素生成會(huì)降低生存率，而且在白癜風(fēng)中黑素體蛋白會(huì)被 T 細(xì)胞識(shí)別。然而，黑素體是否直接調(diào)節(jié) T 細(xì)胞功能尚不清楚。

黑色素瘤細(xì)胞抑制黑色素顆粒分泌會(huì)阻止腫瘤進(jìn)展并誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)

02

為了測(cè)試當(dāng)黑素體分泌受抑制時(shí)黑色素瘤的發(fā)展情況，研究人員使用了脫色劑曲酸，它能阻斷黑色素生成的限速酶酪氨酸酶。與溶劑和佛司可林對(duì)照組相比，曲酸顯著降低了黑色素瘤的色素沉著和黑素體分泌，但不影響黑色素瘤的增殖。由于抗原呈遞需要 MHC I 類(lèi)分子，研究人員檢測(cè)了 MHC I 類(lèi)分子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)曲酸與 IFNγ 不同，對(duì) MHC I 類(lèi)分子的表達(dá)沒(méi)有影響。曲酸也不會(huì)改變活化 CD8+ T 細(xì)胞的增殖或凋亡，這表明其脫色作用是特異性的，且獨(dú)立于 MHC I 類(lèi)分子的調(diào)節(jié)。

在確認(rèn)了曲酸不會(huì)直接影響黑色素瘤的生長(zhǎng)或 CD8+T 細(xì)胞的存活后，研究人員在小鼠黑色素瘤模型中對(duì)其進(jìn)行了測(cè)試。為了評(píng)估黑素體對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的影響，研究人員對(duì)攜帶 B16-F10-熒光素酶黑色素瘤的 C57/BL6J 小鼠在使用曲酸或二甲基亞砜（DMSO）處理后腫瘤浸潤(rùn)的 CD45+細(xì)胞進(jìn)行了質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)。

黑素體與 CD8+ T 細(xì)胞結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)非最佳的轉(zhuǎn)錄譜，降低 T 細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)和線(xiàn)粒體活性，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

綜合來(lái)看，研究數(shù)據(jù)表明，抑制黑色素瘤細(xì)胞中黑素體的分泌能夠增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)，并減緩腫瘤生長(zhǎng)，這表明阻斷黑素體的分泌能夠增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn) CD8+ T 細(xì)胞的活性和有效性。

參考資料：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01316-9

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