腦損傷后，為什么記憶會悄悄溜走？科學家揭示TNF介導的門區中間神經元丟失和顆粒細胞異常遷移機制

2025年12月13日，美國弗吉尼亞理工大學Michelle H Theus在Brain, Behavior, and Immunity發表：TNF-mediated hilar interneuron loss and aberrant granule cell migration are associated with chronic cognitive deficits following TBI，揭示了腫瘤壞死因子（TNF）介導的門區中間神經元丟失和顆粒細胞異常遷移，與創傷性腦損傷后出現的慢性認知功能障礙相關。

創傷性腦損傷（TBI）常導致長期認知障礙，影響全球數百萬人。新研究發現，TBI后大腦齒狀回門區發生關鍵病理改變。行為學上，動物表現出慢性空間記憶缺陷和風險評估能力下降，伴隨短暫的焦慮減輕。研究還發現，受損的抑制性神經元差異性表達TNF受體TNFR1和TNFR2，提示TNF信號通路在神經元丟失中起關鍵作用；更重要的是，全身給予抗TNF-α單克隆抗體可顯著減輕炎癥、保護門區中間神經元。結果表明，TNF-TNFR信號驅動的抑制性神經元丟失和顆粒細胞遷移異常，可能是TBI后興奮性毒性及慢性認知功能障礙的重要機制。

圖一 TBI后炎癥的時空動態

在TBI的亞急性期和慢性期，腦內蛋白質變化如何隨時間演變、并與血漿生物標志物及行為改變相關，仍不完全清楚。為此，作者在可控皮質撞擊（CCI）模型中對海馬、皮層和血漿中的細胞因子進行了縱向檢測。

結果：

傷后7天，損傷側皮層中多種促炎因子（如MIP-1β、MCP-1、MIG、TNF-α和M-CSF）顯著升高，主要與單核細胞招募有關；而對側半球則表現為MIG、IP-10、GM-CSF和Rantes上升。與此同時，抗炎或修復相關因子（如IL-10、IL-13、VEGF等）反而下降。到了傷后120天，損傷側皮層中的TNF-α、IL-2等促炎因子轉為下調，血漿中的MCP-1、MIP-1β等也明顯減少，提示慢性期可能啟動了代償性的抗炎機制。相比之下，對側半球和血漿在早期變化較小。總體來看，TBI后的炎癥反應具有明顯的時間動態性、腦區特異性：早期以局部促炎為主，后期則轉向系統性抑制。

圖二 齒狀回中間神經元亞群的定量分析

接下來，作者評估了門區的中間神經元亞型以評估哪些群體可能對CCI損傷特別敏感。

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結果：

觀察到與假手術組相比，在損傷后7天和120天，表達reelin和生長抑素（SST）的中間神經元數量均顯著減少。而在兩個時間點，表達PV的中間神經元胞體數量均未發生明顯變化。盡管PV陽性胞體數量保持穩定，但其在分子層中的樹突覆蓋范圍在7天和120天均顯著增加，提示可能存在興奮性毒性介導的籃狀細胞重構。這些結果表明，CCI損傷選擇性地耗竭了表達reelin和SST的門區中間神經元，而保留了PV陽性神經元的胞體，同時誘導了齒狀回分子層中PV陽性神經元樹突分支的代償性增加。

圖三 創傷性腦損傷后，空間記憶和風險評估行為出現慢性損害

為了探究海馬神經元結構的慢性改變是否與認知和行為缺陷相關，作者進行了一系列行為學測試，在多個損傷后時間點對CCI模型小鼠和假手術小鼠進行了評估。

結果：

空間記憶通過物體位置任務進行評估，對新位置物體的偏好指數越高，表明空間記憶能力越強。觀察到與假手術組相比，CCI小鼠在損傷后90天和120天均表現出顯著的空間記憶障礙。風險評估行為通過在高架十字迷宮探索過程中出現的伸展-注視姿勢所占百分比來衡量，進入致焦慮區域時伸展-注視姿勢次數越多，表明風險評估能力完好。結果顯示，CCI小鼠在損傷后30至120天進入中心區域前的伸展-注視姿勢次數顯著少于假手術組，提示其沖動性增強，風險評估策略受損。焦慮樣行為通過高架十字迷宮和曠場實驗進行評估。CCI小鼠在閉臂與開臂停留時間、進入開臂次數等方面與假手術組均無顯著差異。此外，CCI小鼠在損傷后30天表現出短暫的趨壁行為減少，即在致焦慮區域停留時間多于假手術組。這種焦慮行為的暫時性降低可能進一步表明CCI小鼠表現出更強的沖動性和冒險行為。這些結果表明，CCI誘導的海馬神經元結構慢性重塑在功能上表現為進行性的空間記憶障礙和沖動性增強，凸顯了所觀察到的神經元結構改變所帶來的行為后果。

圖四 抗TNF-α治療保護TBI后海馬抑制性神經元

鑒于CCI損傷后TNF-α升高且GAD1陽性抑制性神經元上TNFR1表達增加，作者在損傷后立即和第5天給予抗TNF-α抗體或對照IgG。

結果：

抗TNF-α治療顯著縮小皮質損傷體積，并在傷后7天有效保護了門區易損的抑制性神經元（NeuN?/Prox1?），而假手術組或對側半球無明顯變化。此外，該治療還抑制了齒狀回PV陽性神經元異常的樹突分支。細胞因子檢測顯示，海馬中多種促炎因子（主要來自單核/巨噬細胞）顯著下降，關鍵炎癥通路（如TNF、NF-κB、JAK-STAT等）也被抑制。總之，阻斷TNF-α可減輕慢性神經炎癥，保護海馬關鍵神經元，緩解繼發性腦損傷。

綜上所述，TNF-TNFR信號通路驅動門區中間神經元丟失，是TBI后慢性認知障礙的關鍵機制，靶向抑制TNF-α有望成為有效治療策略。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106216

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