一條縮短的染色體，導致致命血癌！科學家正讓“絕癥”變為有藥可治

編者按：慢性髓系白血?。–ML）是白血病中進展相對緩慢的一種類型。然而一旦疾病進展至急變期，患者的預后將急劇惡化。最近20多年，一系列靶向療法的涌現正幫助CML患者延長生命。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括CML在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

發現CML的“真兇”

故事的開端，源于一段“變短”的染色體。

1956年，彼得·諾維爾（Peter Nowell）教授進入位于費城的賓夕法尼亞大學病理系，開始從事白血病和淋巴瘤的研究。彼時，染色體與腫瘤之間的關系仍是一個撲朔迷離的謎題。

在對各類細胞的持續觀察中，諾維爾團隊發現了一個反復出現的異常現象——在慢性髓系白血?。–ML）患者的癌細胞中，第22號染色體總是比正常狀態下短了一截。

這一異常迅速引起了研究團隊的注意。

隨后，他們對7名白血病患者的染色體進行系統分析，結果證實：幾乎每個癌細胞中都能檢測到這條“縮水”的22號染色體。接連發表的研究成果在學術界掀起了巨大波瀾——超過90%的CML患者都攜帶這一異常染色體。

為紀念這項重大發現，這條特殊的染色體被命名為“費城染色體”。

然而，“費城染色體”究竟為何會變短？它又是如何推動白血病發生的？謎團仍未完全解開。

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直到1973年，芝加哥大學的遺傳學家珍妮特·羅利（Janet Rowley）教授給出了關鍵答案。她通過更精細的染色分析發現，費城染色體并非簡單的“缺失”，而是9號與22號染色體之間發生了片段交換，即染色體易位。羅利由此提出，這種異常易位極可能正是誘發細胞癌變的根源。

又過了近十年，美國國立癌癥研究所（NCI）與荷蘭伊拉斯姆斯大學的科學家終于揭示了分子層面的真相：由于染色體易位，9號染色體上的ABL基因與22號染色體上的BCR基因發生融合，形成了全新的BCR-ABL融合基因。該基因編碼的酪氨酸激酶持續處于異常激活狀態，像一臺失控的“發動機”，不斷驅動細胞無限增殖，最終導致白血病的發生。

1990年，研究人員在小鼠模型中成功通過

BCR-ABL

BCR

ABL

治療CML的關鍵藥物誕生

在早期，CML的治療方式包括干擾素α、放療和同種異體干細胞移植。然而，對絕大多數CML患者來說，這些傳統療法距離真正意義上的“治愈”仍遙不可及。尋找更安全、更精準、更有效的治療方式，成為醫學界亟待攻克的難題。

而BCR-ABL致癌機制的發現，為CML治療提供了全新的靶點——如果能夠直接抑制這一異常蛋白激酶，或許就能從根源上阻斷疾病進展。20世紀80年代末，Ciba-Geigy公司（后與Sandoz合并為諾華）啟動了一系列針對蛋白激酶抑制劑的研發項目。在一項原本瞄準蛋白激酶C（PKC）的研究中，科學家意外發現了一類2-苯氨基嘧啶衍生物：它既能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶，也能作用于酪氨酸激酶。

以此為起點，研究人員對該分子結構展開了大量系統性的改造：一方面不斷提高其對BCR-ABL的特異性與抑制強度，另一方面同步優化藥代動力學特性，使其具備口服給藥的可行性。經過反復合成、篩選與驗證，一種高度選擇性抑制BCR-ABL的候選分子逐漸成形——只要細胞表達BCR-ABL蛋白，其異常增殖便會被精準阻斷。

1998年6月，這款BCR-ABL抑制劑——即后來的Gleevec（imatinib，伊馬替尼）邁入人體臨床試驗階段。在1期臨床試驗中，入組的均為既往多線治療失敗、病情依然進展的重癥患者，他們會每日口服伊馬替尼治療。結果遠超預期：藥物總體耐受性良好，更展現出近乎“奇跡”的療效——在接受300mg劑量治療的54名患者中，有53人實現了血液學上的完全緩解。

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這一突破性結果迅速推動伊馬替尼進入2期臨床試驗。1999年啟動的2期研究進一步驗證了療效的持久性：在治療18個月后，患者的無進展生存率仍高達89.2%?；陲@著的臨床獲益，美國FDA給予加速批準，用于CML治療。而這款藥物的產品名，就是我們所熟知的格列衛。

伊馬替尼的出現，改寫了CML的治療格局——患者五年生存率被大幅提升至89%；接受治療5年后，存活患者中仍有約98%保持血液學完全緩解狀態。

更多創新酪氨酸激酶抑制劑

伊馬替尼的問世使絕大多數患者，尤其是慢性期患者實現長期緩解，徹底改變了這種白血病“必然進展”的命運。然而，隨著伊馬替尼成為一線治療方案，耐藥問題也逐漸出現。臨床研究發現，部分耐藥與

BCR-ABL

正是在這一背景下，第二及第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）陸續登場，推動CML治療不斷向前演進。

2006年6月，百時美施貴寶公司的Sprycel（dasatinib，達沙替尼）獲美國FDA批準上市。該藥是一種口服多靶點激酶抑制劑，適用于各病期CML成人患者。研究證實，它能夠抑制來自伊馬替尼敏感或耐藥患者的BCR-ABL陽性骨髓祖細胞增殖，并顯著延長患者生存時間。

2007年10月，諾華公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）也獲得FDA批準，用于治療對既有療法耐藥或不耐受的CML患者。與達沙替尼類似，尼洛替尼同樣具有多靶點抑制特性，可作用于Abl和Src激酶家族多個成員。長達10年以上的隨訪數據顯示：初治CML患者接受尼洛替尼或伊馬替尼作為一線治療，其10年預估總生存率均可達到約90%。

2012年9月，輝瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）在美國獲批，用于治療對既往療法耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期費城染色體陽性CML（Ph+CML）成人患者。一項3期臨床研究顯示，治療12個月后，博舒替尼組的完全細胞遺傳學緩解率為77.2%，顯著高于對照組的66.4%。

同年12月，Ariad Pharmaceuticals公司開發的第三代TKI——Iclusig（ponatinib，帕納替尼）獲得FDA批準，用于治療對既往TKI耐藥或不耐受的不同病期CML患者。在一項納入449例CML和Ph+急淋患者的單組臨床研究中，大多數CML患者體內攜帶費城染色體突變細胞的比例明顯下降，主要細胞遺傳學緩解結果進一步證實了帕納替尼的臨床療效。

在中國，TKI療法豪森昕福（甲磺酸氟馬替尼）于2019年獲批上市，用于治療Ph+CML慢性期成人患者；BCR-ABL TKI療法耐立克（奧雷巴替尼）于2021年獲批，為對一代、二代TKI耐藥或不耐受的CML患者提供了治療選擇。

2021年，美國FDA還加速批準了一款作用機制“另辟蹊徑”的新藥Scemblix（阿思尼布，asciminib），用于既往接受過兩種及以上TKI治療的慢性期Ph+CML成人患者，并對攜帶T315I突變者給予完全批準。不同于傳統TKI直接競爭APT結合位點，阿思尼布屬于Abl1變構抑制劑，其靶向的是Abl1蛋白的“肉豆蔻酰口袋”，從而間接抑制BCR-ABL融合蛋白活性。

新研究助力CML治療

除了各類蛋白激酶抑制劑，基礎研究領域的科學家還在為理解CML不斷提供新線索，助力更多類型的CML療法研發。今年，英國維康桑格研究所的科學家在《自然》發表的研究，重點解析了CML患者造血系統的動態與演化過程。他們發現，BCR和ABL1融合基因的克隆擴張始于確診前3–14年。融合基因增長越快，突變積累越多，CML會更快發生。并且與其他癌癥類型不同，CML起源于單一的致病事件，隨后迅速擴張。該發現不僅豐富了對CML起源與發展的理解，也為精準干預策略提供了理論依據。

此外，今年《自然-癌癥》的一篇論文分析了CML患者的免疫系統變化，研究者發現一類特殊的間質細胞能在脾臟中充當關鍵的防御性組分，限制CML的進展。而常規的TKI治療可能會限制這類間質細胞，從而降低治療效果。與單獨治療相比，TKI與提升間質細胞活性的策略聯合使用時，可以使TKI療法更有效。

而在聯合治療領域，杜克-新加坡國立大學醫學院的研究者還發現，一些對伊馬替尼耐藥的CML細胞，有賴于一種名為MCL-1的蛋白。根據發表在《白血病》的論文，他們將MCL-1抑制劑與伊馬替尼結合使用后，殺死耐藥性CML細胞的效果顯著優于單獨使用伊馬替尼。

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在學術界與產業界的持續探索下，CML已經從此前的“絕癥”，演變到有藥可治，再到可實現部分治愈。當下，數十款針對CML的新療法正處于積極的臨床研究中，涵蓋小分子靶向藥、反義寡核苷酸療法等多種類型，有望在未來造福更多患者。

作為生物醫藥創新的賦能者，藥明康德很高興能為其中一些療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創新療法來到全球患者身邊。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究發現（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過一體化、端到端CRDMO模式，助力創新療法加速研發進程、早日惠及患者。

我們相信，隨著科研工作者不斷突破CML治療中的一個個難關，治愈的曙光將逐漸照進現實，為更多患者帶來希望。

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