上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
N6 -甲基腺苷（m6A）是 mRNA 中最常見、最豐富的的化學(xué)修飾，類似于 DNA 甲基化，在不改變 RNA 序列的情況下，動(dòng)態(tài)調(diào)控基因表達(dá)。
m6A 修飾過(guò)程由三類蛋白質(zhì)協(xié)同調(diào)控，常被比喻為“書寫器”（Writer，包括 METTL3/METTL14 復(fù)合物，負(fù)責(zé)添加甲基）、“擦除器”（Eraser，包括 FTO、ALKBH5，負(fù)責(zé)去除甲基）和“閱讀器”（Reader，包括 YTHDF 家族蛋白，負(fù)責(zé)識(shí)別并結(jié)合 m6A 位點(diǎn)）。其中，ALKBH5作為 m 6A “擦除器”，其負(fù)責(zé)從 RNA 分子上移除甲基基團(tuán)，在基因表達(dá)調(diào)控中扮演著核心角色。在癌癥背景下，其異常表達(dá)往往與腫瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。
但ALKBH5在結(jié)直腸癌（CRC）干細(xì)胞（CSC）中的作用，目前尚不清楚。
近日，香港中文大學(xué)于君教團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Communications上發(fā)表了題為：Targeting of the m6A eraser ALKBH5 suppresses stemness and chemoresistance of colorectal cancer 的研究論文。
該研究表明，靶向 m6A 的“擦除器”ALKBH5，可抑制結(jié)直腸癌的干性和化療耐藥性。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ALKBH5的表達(dá)與結(jié)直腸癌（CRC）患者的癌癥干細(xì)胞（CSC）標(biāo)志物呈正相關(guān)。ALKBH5 可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌 CSC 和患者來(lái)源的類器官（PDO）的自我更新和干細(xì)胞標(biāo)志物。
結(jié)腸干細(xì)胞特異性敲入
Alkbh5基因的小鼠模型，會(huì)加速致癌物誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌，而結(jié)腸干細(xì)胞特異性敲除
Alkbh5基因的小鼠模型，則會(huì)減弱腫瘤的發(fā)生。整合 RNA-seq、MeRIP-seq 和 Ribo-seq 數(shù)據(jù)，揭示了FAM84A是 ALKBH5 的靶點(diǎn)。ALKBH5 會(huì)去甲基化 m 6 A 修飾的 FAM84A mRNA，導(dǎo)致 mRNA 降解和表達(dá)水平降低。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn) FAM84A 通過(guò)與β-連環(huán)蛋白相互作用并促進(jìn)其泛素化和降解來(lái)抑制癌癥干細(xì)胞（CSC）。ALKBH5 過(guò)表達(dá)則會(huì)促進(jìn) CSC，引發(fā) CSC、PDO 和轉(zhuǎn)基因小鼠的化療耐藥性。敲除或敲低 ALKBH5，可與化療協(xié)同作用，促使 CSC/PDO 來(lái)源的異種移植瘤以及 ALKBH5 敲除小鼠的腫瘤消退。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了 ALKBH5 對(duì)結(jié)直腸癌癌癥干細(xì)胞至關(guān)重要，并且是克服結(jié)直腸癌化療耐藥性的治療靶點(diǎn)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-67502-0
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