關公戰秦瓊丨誰是EGFR-TKI耐藥最優解？

在肺癌精準治療的版圖中，EGFR突變NSCLC的診療進程始終是焦點所在。隨著三代TKI的廣泛普及，如何應對其必然發生的耐藥難題，已成為肺癌臨床醫生必須面對的“核心挑戰”。

過去，含鉑雙藥化療是耐藥后的唯一標準，但療效天花板明顯。如今，隨著抗體偶聯藥物（ADC）與雙特異性抗體的異軍突起，臨床選擇日益多元——是追求“多藥聯合”的火力覆蓋，還是回歸“精準單藥”的高效打擊？這不僅是藥物的選擇，更是治療哲學的博弈。我們今天從藥物作用機制、療效評估、研究布局多方面對比兩種治療模式：

AK112（依沃西單抗）：定位的“模糊”與聯合的“妥協”

作為PD-1/VEGF雙抗，依沃西單抗在EGFR突變領域的探索備受關注。然而，其獲益機制在學術界尚存探討空間。回顧歷史，無論是CheckMate 722還是KEYNOTE-789研究，PD-1單抗聯合化療在EGFR-TKI耐藥人群中均未帶來OS獲益，這提示單純引入免疫治療可能難以逆轉耐藥后的免疫抑制微環境。

圖1. 免疫檢查點抑制劑未能改善EGFR突變NSCLC總生存

如果再添加一款抗血管生成藥物呢？ORIENT-31研究結果顯示PD-1單抗聯合貝伐珠單抗類似物與含鉑雙藥化療相較于化療雖然能延長PFS，但是很遺憾不能轉化為OS獲益。依沃西單抗同時結合PD-1與VEGF抗體結構。在同樣的機制下，HARMONi研究顯示：雙抗聯合化療相較于化療雖然延長了患者PFS同樣未能延長OS。所以免疫+抗血管的治療模式整體需要在含鉑雙藥化療基礎上才僅僅取得PFS的陽性結果。此外，雙抗聯合化療的治療模式也未驗證是否優于貝伐珠單抗聯合化療的治療模式。

2025年WCLC中有國外專家提出：依沃西單抗帶來的療效提升與抗血管生成藥物相近，PD-1的抑制并沒有帶來明顯的療效提升，反而加入了免疫檢查點抑制劑的不良反應。似乎該療法僅僅是“貝伐珠單抗+化療”模式的平替，且這種模式依然無法擺脫對化療的依賴，本質仍然是“做加法”而非“做替代”。

圖2. 雙抗中PD-1未能帶來療效獲益

蘆康沙妥珠單抗：機制的“契合”與“去化療”的底氣

反觀TROP2 ADC藥物蘆康沙妥珠單抗（SKB264），其機制邏輯則顯得更為清晰且具有針對性。首先，中國學者的轉化研究發現，EGFR突變可增強腫瘤細胞對蘆康沙妥珠單抗的內吞作用。 這一發表于國際頂級期刊（Nature Medicine）的發現證實：EGFR突變不僅是驅動基因，更是TROP2 ADC高效發揮作用的“催化劑”。

此外相較于美國研發的TROP2 ADC，蘆康沙妥珠單抗具有雙重穩定與雙重釋放機制，其一，雙重釋放機制精準提升腫瘤殺傷效率，其二，雙重穩定機制降低脫靶毒性保障安全。

以上特性賦予了蘆康沙妥珠單抗以單藥挑戰雙藥化療的底氣，實現了真正的“精準打擊”，而非“盲目聯合”。

圖3. 蘆康沙妥珠單抗獨特雙重穩定與雙重釋放機制

療效評估：HARMONi & HARMONi-A研究錯失OS陽性結果

機制的優劣最終需經由臨床數據的檢驗。在EGFR-TKI耐藥后二線的關鍵戰場，OS（總生存期）始終是檢驗藥物價值的金標準。

HARMONi研究：PFS陽性，但OS留憾。依沃西單抗聯合含鉑雙藥化療對比化療的III期研究雖然在PFS上取得了陽性結果6.8m vs 4.4m，HR 0.52（0.41-0.66），p<0.0001，但在至關重要的OS數據上，并未顯示出統計學顯著性差異[HR 0.79（0.62-1.01）, p=0.057]。這表明，盡管“免疫+抗血管+化療”的組合拳能暫時延緩進展，但尚未能從根本上轉化為患者的長生存獲益。同時，多藥聯合帶來的毒性疊加風險也不容忽視。

圖4. HARMONi研究顯示無OS顯著獲益

HARMONi-A研究：欲蓋彌彰，未有OS獲益。在2024年ASCO首次公布研究設計時主要研究終點是IRRC基于RECIST v1.1評估的PFS，OS不是次要關鍵研究終點，但是2025年的SITC會議中，OS又搖身一變成了次要關鍵研究終點。

圖5. 2024年ASCO HARMONi-A研究關于次要研究終點描述

圖6. 2025年SITC HARMONi-A研究關于次要研究終點描述變化

翻閱HARMONi-A研究在JAMA中的統計計劃同樣可以發現：OS在研究設計時并未考慮將其作為次要關鍵研究終點。總而言之，SITC中公布的OS數據其實并不具有統計學分析意義。

圖7. HARMONi-A研究JAMA發文中未設置OS關鍵次要研究終點

療效評估：OptiTROP-Lung04研究全球首個OS&PFS雙重顯著獲益

相比之下，蘆康沙妥珠單抗在OptiTROP-Lung04研究中交出了一份更為亮眼的答卷。在同樣針對EGFR-TKI耐藥人群的研究中，蘆康沙妥珠單抗單藥治療不僅顯著延長了PFS，更實現了OS的顯著獲益。蘆康沙妥珠單抗組中位OS尚未達到，對照組為17.4個月，HR 0.60（0.44-0.82），p=0.001。蘆康沙妥珠單抗成為目前該領域首個且唯一在三期研究中證實能帶來PFS與OS雙重獲益的藥物。

圖8. OptiTROP-Lung04研究OS曲線

更令人振奮的是，這是以單藥、低毒（嚴重TRAE僅9.0%，對照組為17.6%）的形式實現的，打破了“耐藥后必須聯合化療”的固有思維。當然金無足赤，人無完人，蘆康沙妥珠單抗作為ADC類藥物本身也有獨特的不良反應可能影響患者生活，比如TROP2 ADC的口腔粘膜炎，OptiTROP-Lung04研究中整體發生率有62%。這類不良反應既往臨床中遇到較少，需要及時預防，及時處理，比如進行日常口腔護理，輸液前口含冰屑或者冰水等措施。當然，也不至于因噎廢食，研究顯示沒有4級及以上口腔黏膜炎，做好預防與分級管理即可降低不良反應影響。

研發布局：從“挽救”到“引領”的雄心

藥企對一款藥物的信心還體現在整體研發策略的縱深布局上。 依沃西單抗在EGFR突變領域僅布局一項III期臨床研究EGFR-TKI耐藥后聯合含鉑化療，沒有取得OS陽性結果。往前線看依沃西單抗尚未布局在一線頭對頭挑戰奧希替尼，或在后線單藥挑戰多西他賽的注冊研究，這在一定程度上反映了依沃西單抗在EGFR突變NSCLC中的局限性對化療基石的依賴。

而蘆康沙妥珠單抗則全線布局展現了全面突破的雄心：

• 后線（OptiTROP-Lung03）： 蘆康沙妥珠單抗單藥顯著優于多西他賽；

• 二線（OptiTROP-Lung04）： 蘆康沙妥珠單抗單藥顯著優于含鉑雙藥化療；

• 一線（OptiTROP-Lung07）： 蘆康沙妥珠單抗聯合奧希替尼一線治療的研究已入組結束。 這種“越早使用，獲益越明確”的階梯式，跨越式布局，標志著中國原研藥物正從“跟跑”邁向“引領”。

排兵布陣：臨床治療的最優路徑

基于上述嚴謹的數據與機制分析，針對EGFR-TKI耐藥患者的后續治療，一條“二線蘆康沙妥珠單抗去化療優先，聯合策略克服耐藥”的排兵布陣策略已然清晰：

1. 首選二線治療（TKI耐藥后）：蘆康沙妥珠單抗（單藥）

• 理由： 鑒于其明確的OS獲益、獨特的內吞增強機制以及優于化療的安全性，蘆康沙妥珠單抗應作為TKI耐藥后的首選方案。

• 價值： 為患者爭取高質量的長生存，同時推遲化療的使用，避免過早消耗患者體能，降低患者身心負擔。

后線治療（ADC進展后）：依沃西單抗聯合化療 或 含鉑雙藥化療

• 理由： 當患者對ADC耐藥或進展后，如果體能允許，此時啟用以含鉑雙藥為基礎的聯合方案（如依沃西單抗+化療）作為挽救治療更為合理。

• 定位： 這種“重型武器”更適合作為最后的防線，而非首發的先鋒。

結語

在EGFR-TKI耐藥治療的“戰國時代”，盲目的藥物疊加并非致勝之道。回歸機制本源，我們會發現，以蘆康沙妥珠單抗為代表的ADC藥物，憑借精準的生物學靶向與卓越的OS數據，正在改寫這一領域的診療標準。

優先使用蘆康沙妥珠單抗單藥，為患者贏得生存與質量；后續序貫含鉑雙藥聯合依沃西單抗治療，為生命筑起多重防線。 秦瓊與關公都是歷史上的名將，有機組合，最大化獲益，或許是當前最為科學、理性的排兵布陣。

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來源：VIP說

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