【JOC】新型配體！室溫下，芳基氯與環丙胺偶聯！

環丙胺作為關鍵合成砌塊，在藥物（如氟喹諾酮類抗生素、逆轉錄酶抑制劑）、殺蟲劑合成中具有重要作用，同時還可用作生物和化學體系機理研究中的自旋陷阱，以及通過開環反應生成活性中間體進而構建雜環化合物的前體。然而，芳基化環丙胺的合成一直是具有挑戰性且尚未充分開發的領域：傳統方法中，苯胺衍生物與環丙基鹵化物反應活性低，還原胺化需多步操作且易發生過度烷基化，Smiles 重排需 110℃高溫，Chan-Lam 型偶聯受限于環丙基硼酸的稀缺性和銅試劑的高成本。此前的過渡金屬催化體系存在諸多局限，如 2016 年前鈀催化僅適用于芳基溴，Colacot 的方法依賴昂貴的陽離子預催化劑與 tBuBrettPhos 配體，Stradiotto 的鎳催化體系需通過鈀催化合成配體（削弱成本優勢），Wan 的銅催化僅適用于芳基溴。

近期， Nicolas Kaiser等人 報道了一種新穎的鈀催化環丙胺單芳基化方法，該方法采用位阻大且富電子的金剛烷基取代葉立德功能化膦配體（YPhos）adYPhos。該方法能夠在室溫下實現多種（雜）芳基氯的高效偶聯，所報道的配體拓展了 YPhos 配體在挑戰性底物胺化反應中的應用范圍。該方案具有廣泛的適用性，可兼容多種官能團，且適用于更大環尺寸的環烷基胺，所有反應均能在可行且溫和的條件下進行。【

J. Org. Chem.

反應優化

研究以反應活性較低的 4 - 氯苯甲醚作為模型底物（因其在環丙胺鈀催化偶聯中屬于挑戰性親電試劑），對反應條件進行系統優化。

配體篩選：以 Pd?dba?為鈀源時，YPhos 系列配體表現出顯著活性（轉化率 > 20%），而 XantPhos、PtBu?、QPhos 等傳統膦配體及 Buchwald 型配體（如 tBuBrettPhos 預催化劑 L18）、NHC 衍生物（如 PEPPSI-IPent 預催化劑）則無活性或僅表現出微弱轉化率。其中位阻較大的 trYPhos（L4）和 adYPhos（L5）轉化率均超過 50%，adYPhos 因性能略優被選定為后續優化配體。

溶劑與堿篩選：意外發現甲苯與叔丁醇鉀的組合為最優條件，其他堿（如 LiTMP、NaOtBu、LiHMDS 等）均導致轉化率下降。

反應參數優化：稍微過量的堿和胺、高濃度反應體系對反應有利；過量環丙胺及部分鈀前體（如 [Pd (ind) Cl]?、Pd (COD) Cl?）會降低轉化率；將 LPd (0) 物種的預形成時間延長至 6h，可使轉化率提升至 61%。

底物調整：采用電子效應相對不那么鈍化的 4 - 氯甲苯作為底物時，在 1.3 當量胺的條件下，催化劑負載可降至 2mol%，仍保持 91% 的高轉化率，二芳基化副產物僅 2%；對于鄰位取代的芳基氯，2 - 氯甲苯與 L5 反應產率達 70%，而其他 YPhos 配體（L2、L3、L4、L7）產率均低于 20%；2 - 氯 - 1,3 - 二甲苯則表現出不同趨勢，此前高效的 L4 和 L5 未檢測到產物，較小的 L2 配體可獲得 47% 的中等產率，且所有配體均會產生脫鹵副產物，表明鄰位位阻大的底物更適合由較小配體促進還原消除步驟。

反應范圍拓展

官能團兼容性：該體系可兼容醚（產物 1、2）、氰基（產物 3）、酯（產物 7）、酮（產物 8）、鹵化物（產物 9、10）等多種官能團，偶聯產物產率介于 50%-97% 之間。

底物類型拓展：除芳基氯外，芳基溴和碘也能順利反應，且反應可放大至 10mmol 規模，產率為 70%。

電子效應影響：氟代和三氟甲基取代的芳基氯（產物 4、5）產率較低，因未實現完全轉化；其他缺電子芳基氯（產物 1-3、6-8）可獲得中等至良好的分離產率，其中酰胺類底物 6 需將反應溫度升高至 60℃。

多鹵代與位阻底物：多鹵代芳烴中，溴原子比氯原子更易發生反應（產物 9），二氯取代底物 10 可實現單胺化，即使升高溫度并過量使用胺，二胺化產物仍極少；鄰位取代的底物（產物 11）產率顯著降低，但較小的鄰位取代基（產物 12、13）仍能較好兼容。

敏感與雜環底物：含富電子官能團的芳基氯反應產率較高，但后處理過程中易被氧氣氧化分解，氧化會導致環丙胺三元環開環，生成酰胺和伯醇；通過直接酰化芳基化環丙胺產物（如產物 14 與 15 的對比），可顯著提高分離產率。該體系還成功實現了含醚、三甲基硅基（產物 17）、乙烯基（產物 18）等脫活基團底物的偶聯，以及吡啶（產物 21-23）、吡嗪（產物 24）、喹啉（產物 25）、苯并噁唑（產物 26）、苯并噻吩（產物 27）等雜芳基氯的反應。

藥物分子后期官能化：以藥物非諾貝特為底物進行后期官能化，獲得了 83% 的良好產率。

局限性：含酸性質子的底物（如產物 28）因發生 α- 芳基化副反應，僅獲得中等產率；部分底物（產物 16、19、28）因轉化不完全導致產率偏低；產物 6、26、27 的氣相色譜分析中檢測到脫鹵副產物；高度富電子或高度缺電子的底物無法順利反應。

更大環尺寸環烷基胺的單芳基化：該方案還成功拓展至環丁基胺、環戊基胺、環己基胺及環庚基胺等更大環尺寸的環烷基胺。其中環丁基胺反應性最高，與芳基氯偶聯產率達 70%-95%（產物 31-34）；隨著環尺寸增大，產率略有下降，環庚基胺與含酰基（產物 43）或甲氧基（產物 44）的芳基氯偶聯時，產率僅為 30%-55%。與芳基化環丙胺不同，這些更大環尺寸的產物未觀察到氧化開環現象，且可兼容氨基（產物 37）、硫醚（產物 38）等此前難以實現的官能團，同時多鹵代芳烴的選擇性反應（產物 40）、雜芳基氯（產物 33、34、39、41）的偶聯均能順利進行。

反應機理

該反應的催化循環被認為與其他 C-N 偶聯反應一致，主要涉及氧化加成、還原消除等關鍵步驟。配體的高電子給體能力可加速芳基鹵化物的氧化加成，而較大的位阻則有利于還原消除步驟的進行 ——adYPhos 配體的這兩種特性共同促成了環丙胺與芳基氯偶聯的高反應性和選擇性。

限速步探究：競爭實驗顯示，1mol% 催化劑負載下，富電子底物（1 - 叔丁基 - 4 - 氯苯）與缺電子底物（4 - 氯二苯甲酮）在平行反應中均完全轉化，但在一鍋反應中缺電子底物優先被消耗，表明氧化加成是限速步驟；動力學研究進一步證實，過量芳基氯（2 當量）可使初始反應速率翻倍，符合一級反應動力學特征，進一步支持氧化加成限速的結論；而過量環丙胺會降低反應速率，推測因胺與催化劑的配位作用抑制了催化活性。

機理復雜性：研究同時指出，還原消除步驟的速率可能與氧化加成相近，且可能隨底物性質變化成為限速步；過量胺對產率的影響也表明，反應機理并非僅由單個基元步驟的速率決定，還涉及配體與底物、催化劑的多重相互作用。

本研究成功開發了一種基于 YPhos 配體的鈀催化環丙胺 N - 芳基化方案。通過采用富電子且位阻大的金剛烷基取代 YPhos 配體 adYPhos，原位制備鈀催化劑，成功克服了該偶聯反應的固有挑戰。該催化體系在溫和條件下實現了多種底物的高效偶聯，包括含酰胺、三甲基硅基、羰基等挑戰性官能團的（雜）芳基氯 —— 這些底物此前難以通過（雜）芳基氯實現轉化。此外，該方案還適用于更大環尺寸的環烷基胺，展現出超越環丙胺芳基化的廣泛適用性。

參考資料：Palladium-Catalyzed Monoarylation of Cyclopropylamine；Nicolas Kaiser, Lea R?kow, Jens Handelmann, and Viktoria H. Gessner*；

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